Первым этапом биосинтеза в эпифизе является превращение аминокислоты триптофана под воздействием триптофангидроксилазы в 5-окситриптофан. С помощью декарбоксилазы ароматических аминокислот из этого соединения образуется серотонин, часть которого ацетилируется, превращаясь в N-ацетилсеротонин. Заключительный этап синтеза (превращение N-ацетилсеротонина под действием ОНОМТ), специфичен для эпифиза. Неацетилированный серотонин дезаминируется моноаминоксидазой и преобразуется в 5- оксииндолуксусную кислоту и 5-окситриптофол.

            Значительное количество серотонина поступает также в нервные окончания, где захватываются гранулами, препятствующими ферментативному разрушению этого моноамина.

            Полагают, что синтез серотонина происходит в светлых пинеалоцитах и контролируется норадренергическими нейронами. Холенергические парасимпатические волокна регулируют высвобождение серотонина из светлых клеток и тем самым его доступность для тёмных пинеалоцитов, в которых также имеет место норадренергическая модуляция образования и секреции мелатонина.

Серотонин метаболизируется в организме до 5-гидроксииндолуксусной кислоты, которая затем выводится с мочой.

2.2 Физиологические функции серотонина.

Серотонин играет роль нейромедиатора в ЦНС. Большое количество серотонинергических нейронов найдено в лимбической системе, в гипоталамусе, в триггерной зоне и многих других местах центральной нервной системы.

Патологическое понижение серотонинергической нейротрансмиссии отмечается при депрессивных состояниях, различных хронических болевых синдромах, при тревожных состояниях, навязчивостях, бессоннице и ряде других психических патологий. При шизофрении отмечается нарушение нормального соотношения серотонина и дофамина в мезолимбической, мезокортикальной областях мозга и в лобных долях коры большого мозга.

Серотонин наряду с дофамином играет важную роль в механизмах гипоталамической регуляции гормональной функции гипофиза. Стимуляция серотонинергических путей, связывающих гипоталамус с гипофизом, вызывает увеличение секреции пролактина и некоторых других гормонов передней доли гипофиза — действие, противоположное эффектам стимуляции дофаминергических путей.

Серотонин также играет важную роль в процессах свёртывания крови. Тромбоциты крови содержат значительные количества серотонина и обладают способностью захватывать и накапливать серотонин из плазмы крови. Серотонин повышает функциональную активность тромбоцитов и их склонность к агрегации и образованию тромбов. Стимулируя специфические серотониновые рецепторы в печени, серотонин вызывает увеличение синтеза печенью факторов свёртывания крови. Выделение серотонина из повреждённых тканей является одним из механизмов обеспечения свёртывания крови по месту повреждения.

Серотонин также является одним из важных медиаторов аллергии и воспаления. Он повышает проницаемость сосудов, усиливает хемотаксис и миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, увеличивает содержание эозинофилов в крови, усиливает дегрануляцию тучных клеток и высвобождение других медиаторов аллергии и воспаления. Местное (например, внутримышечное) введение экзогенного серотонина вызывает сильную боль в месте введения. Предположительно серотонин наряду с гистамином и простагландинами, раздражая рецепторы в тканях, играет роль в возникновении болевой импульсации из места повреждения или воспаления.

Также большое количество серотонина производится в кишечнике. Серотонин играет важную роль в регуляции моторики и секреции в желудочно-кишечном тракте, усиливая его перистальтику и секреторную активность. Кроме того, серотонин играет роль фактора роста для некоторых видов симбиотических микроорганизмов, усиливает бактериальный метаболизм в толстой кишке. Сами бактерии толстой кишки также вносят некоторый вклад в секрецию серотонина кишечником, поскольку многие виды симбиотических бактерий обладают способностью декарбоксилировать триптофан. При дисбактериозе и ряде других заболеваний толстой кишки продукция серотонина кишечником значительно снижается.

Массивное высвобождение серотонина из погибающих клеток слизистой желудка и кишечника при воздействии цитотоксических химиопрепаратов является одной из причин возникновения тошноты и рвоты, диареи при химиотерапии злокачественных опухолей. Аналогичное состояние бывает при некоторых злокачественных опухолях, эктопически продуцирующих серотонин.

Большое содержание серотонина также отмечается в матке. Серотонин играет роль в паракринной регуляции сократимости матки и маточных труб и в координации родов. Продукция серотонина в миометрии возрастает за несколько часов или дней до родов и ещё больше увеличивается непосредственно в процессе родов. Также серотонин вовлечён в процесс овуляции — содержание серотонина (и ряда других биологически активных веществ) в фолликулярной жидкости увеличивается непосредственно перед разрывом фолликула, что, приводит к увеличению внутрифолликулярного давления.

Серотонин участвует в регуляции сосудистого тонуса, вызывает спазм сосудов. Нарушение серотонинергической регуляции сосудистого тонуса является, одной из причин мигрени.

2.3 Синтез и метаболизм мелатонина.

            Эпифиз продуцирует в основном индол-N-ацетил-5-метокситриптамин (мелатонин). В отличие от своего предшественника серотонина это вещество синтезируется, исключительно в шишковидной железе. Поэтому его концентрация в ткани, равно как и активность ОНОМТ, служат показателями функционального состояния эпифиза. Подобно другим О-метилтрансферазами ОНОМТ в качестве донора метильной группы использует S-аденозилметионил.

            Субстратами метилирования в эпифизе могут служить как серотонин, так и другие 5-оксииндолы, но N-ацетилсеротонин оказывается более (в 20 раз) предпочтительным субстратом этой реакции. Это означает, что в процессе синтеза мелатонина N-ацетилирование предшествует О-метилированию.

            Имеются данные о продукции эпифизом не только индолов, ни и веществ полипептидной природы, причём, по мнению ряда исследователей, именно они и являются истинными гормонами шишковидной железы. Так, из неё выделен обладающий антигонадотропной активностью пептид (или смесь пептидов) с молекулярной массой 1000-3000 дальтон. Другие авторы постулируют гормональную роль выделенного из эпифиза аргинин-вазотоцина. Третьи – получили из эпифиза два пептидных соединения, одно из которых стимулировало, а другое ингибировало секрецию гонадотропинов культурой гипофизарных клеток.

            Основной путь метаболизма мелатонина варьирует от вида к виду. В печени человека происходит его гидроксиляция и коньюгация с сульфатом (и глюкуронидом) с образованием 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМ) – главного метаболита, который выводится с мочой. Его суточная экскреция достоверно отражает продукцию мелатонина. Выявлена очень тесная корреляция между уровнем мелатонина плазмы и уровнями 6-СОМ плазмы и мочи. Лишь незначительная часть мелатонина – около 10% - экскретируется в неизменном состоянии.

2.4 Регуляция синтеза мелатонина.

            Активность эпифиза зависит от периодичности освещения. На свету синтетические и секреторные процессы в нём ингибируются, а в темноте усиливаются. Световые импульсы воспринимаются рецепторами сетчатки и поступают в центры регуляции симпатической нервной системы головного и спинного мозга и далее – в верхние шейные симпатические ганглии, дающие начало иннервации шишковидной железы. В темноте ингибиторные нервные влияния исчезают, и активность эпифиза возрастает. Удаление верхних шейных симпатических ганглиев приводит к исчезновению ритма активности внутриклеточных ферментов эпифиза, принимающих участие в синтезе его гормонов. Содержащие норадреналин нервные окончания через клеточные рецепторы повышают активность этих ферментов. Это обстоятельство как будто противоречит данным об ингибирующем влиянии возбуждения симпатических нервов на синтез и секрецию мелатонина. Однако, с одной стороны, показано, что в условиях освещения содержание серотонина в железе снижается, а с другой – обнаружена и роль холинергических волокон в регуляции активности оксиндол-О-метилтрансферазы (ОНОМТ) эпифиза.

            Холингерическая регуляция активности эпифиза подтверждается присутствием в этом органе ацетилхолинэстеразы. Источником холинергических волокон также служат верхние шейные ганглии.

2.5 Мелатонин в организме.

            Кроме неясной в отношении истинной природы гормона (гормонов) шишковидной железы, существуют разногласия и в вопросе о путях его поступления в организм: в кровь или в цереброспинальную жидкость. Большинство данных свидетельствует о том, что подобно другим эндокринным железам, эпифиз выделяет свои гормоны в кровь. Помимо крови и цереброспинальной жидкости, мелатонин обнаружен в моче, слюне, амниотической жидкости.

Большая часть выброшенного в кровь гормона связывается с альбумином - основным белком плазмы. Таким способом мелатонин защищается от быстрого распада и транспортируется к клеткам-мишеням. По разным данным, период его полужизни в организме человека составляет от 30 до 50 мин. Свою активность мелатонин теряет в печени, где окисляется системой ферментов, связанных с белком Р-450, а затем выводится из организма.

Несмотря на то, что геометрически эпифиз располагается в самом центре мозга, управляется он, как обычный периферический орган, при помощи вегетативной нервной системы. Зрительная информация от сетчатки через ответвление зрительного нерва попадает в супрахиазмальные ядра (СХЯ), находящиеся в глубине полушарий над зрительным перекрестом. Затем эти сигналы нисходят вниз (через гипоталамус по проводящим путям вдоль ствола головного мозга), в шейный отдел спинного мозга, откуда по симпатическим нервам через отверстия в черепе проникают обратно в головной мозг и, наконец, достигают эпифиза. Ночью, в темноте, когда большинство нейронов супрахиазмальных ядер бездействует, эти нервные окончания выделяют норадреналин, активирующий в клетках эпифиза (пинеалоцитах) синтез ферментов, образующих мелатонин. Эпифиз здорового взрослого человека, имеющий массу немногим более 100 мг, еженощно выделяет в кровь около 30 мкг мелатонина. Яркий свет мгновенно блокирует его синтез, в то время как в постоянной темноте суточный ритм выброса, поддерживаемый периодической активностью СХЯ, сохраняется.

При этом эпифизарный гормон взаимодействует с веществами, модулирующими активность супрахиазмальных ядер: нейромедиаторами (глутамат и серотонин) и нейропептидами (нейропептидтирозин и вещество П). Таким способом в системе внутрисуточной ритмики млекопитающих и человека поддерживается динамический гомеостаз.

Зародыши и новорожденные млекопитающие, включая человека, сами не образуют мелатонина, а пользуются материнским, поступающим через плаценту, а потом - с молоком матери. Секреция гормона начинается лишь на третьем месяце развития ребенка. С возрастом синтез мелатонина в эпифизе резко увеличивается и достигает максимума уже в первые годы жизни (не позднее 5 лет), а затем в течение всей жизни человека постепенно и плавно снижается (резкое падение наблюдается лишь в период полового созревания).

Очевидно, что возрастная динамика мелатонина носит в основном адаптивный характер: ведь по мере ослабления выброса гормонов гипофизом и угасания деятельности периферических эндокринных желез потребность в их периодическом ночном торможении снижается и может вовсе исчезнуть. Недавно аутопсия подтвердила наличие в эпифизе рецепторов половых стероидов. Значит, эпифиз действительно получает обратную информацию о циркулирующих в крови гормонах. Сейчас это явление интенсивно изучается в ряде лабораторий мира.

2.6 Ритм секреции мелатонина.

            У всех исследованных животных независимо от времени их активности (ночной, дневной образ жизни) установлен суточный ритм секреции мелатонина.

            Ритмичность секреции мелатонина у людей впервые была описана в 1973 г. Pelham и с этого времени неоднократно подтверждалась. Днём его уровни в крови и в других биологических жидкостях низкие, часто неопределяемые.

            Ночью наблюдается повышение содержания мелатонина в крови с максимумом около 2 ч.

            Установлена первостепенная важность цикла свет-темнота в определении высоты и продолжительности секреции мелатонина. Воздействие интенсивного света в ночное время быстро и резко снижает ночной подъём гормона. Наиболее эффективно подавление секреции мелатонина у человека монохроматическим светом с длинной волны 509 нм, которая активирует родопсин. Предполагается, что родопсин может быть фотопигментом, медиирующим ингибиторные эффекты света на циркадианный ритм мелатонина. Воздействие темноты утром также изменяет мелатониновый ритм. «Навязанная» длина суток – увеличенная или уменьшенная – приводила к частичной десинхронизации суточного ритма секреции мелатонина с циклом сон-бодрствование.

            Влияние светового цикла на ритм секреции мелатонина показано в наблюдении за слепыми. У большинства из них обнаружена ритмичная секреция гормона, но со свободно меняющимся периодом, на несколько часов отличающимся от суточного. То есть у человека ритм секреции мелатонина имеет вид циркадианной мелатониновой волны, «свободно бегущей» в отсутствие смены циклов свет-темнота. Она возникает у зрячих в тёмный период и может быстро прерываться при воздействии интенсивного света. Сдвиг ритма секреции мелатонина происходит и при перелёте через часовые пояса.

            Нарушения суточного ритма могут возникать при повреждении иннервации эпифиза и периферической адренерической блокаде. У больных с повреждением проводящих нервных путей (при деструкции гипоталамуса опухолью, дегенеративных заболеваниях этой же зоны) описано снижение амплитуды кривой секреции мелатонина, исчезновение ночного подъёма. Аритмичность секреции отмечена и у больных с квадриплегией при травматической перерезке шейного отдела спинного мозга.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32