Исходя из понимания генеза дисфункции ГМ, для профилактики и лечения функциональной кишечной непроходимости и сосудистой недостаточности (нарушение локальной и региональной микроциркуляции с гипотонией и без нее) в клинической практике мы стали применять внутривенное введение серотонина адипината с первых часов послеоперационного периода. Восстановление функции ГМ и нормализация моторно-эвакуаторной функции кишечника под действием серотонина адипината происходили непосредственно во время введения препарата, которое сопровождалось усилением перистальтики, отхождением газов и каловых масс. Клинические и аускультативные признаки восстановления моторно-эвакуаторной функции кишечника подтверждаются также рентгенологическими, ультразвуковыми, электромиографическими и другими методами.

1.4 Применение препаратов серотонина.

Серотонина адипинат восстанавливает нарушенную функцию ГМ, локализованной как в желудочно-кишечном тракте, так и в сосудистой системе. Он способствует устранению сосудистой недостаточности даже в тех случаях, когда известные вазопрессоры были неэффективными. Следует особо отметить, что серотонина адипинат нормализует функцию ГМ как у больных с локальными нарушениями функции вегетативной нервной системы (различные виды ваготомий), так и с региональными (травматический разрыв спинного мозга). Это обусловлено тем, что он воздействует непосредственно на серотониновые рецепторы, локализованные в миоцитах ГМ, минуя рецепторный аппарат вегетативной нервной системы.

Для профилактики и лечения функциональной кишечной непроходимости и сосудистой недостаточности вводится серотонина адипинат в центральную вену со скоростью 5 10 мг/ч, предварительно растворяя содержимое ампулы (10 мг) в 100200 мл физиологического раствора. При введении в периферическую вену эту дозу препарата необходимо растворять в 200400 мл физиологического раствора. Подбор скорости введения препарата при сосудистой недостаточности производится под контролем АД, а при паралитической кишечной непроходимости до появления или усиления ослабленной перистальтики и клинических проявлений восстановления моторно-эвакуаторной функции. Для восстановления перистальтики в первые сутки послеоперационного периода вводится в среднем 2040 мг препарата (по 10 мг 24 раза в сутки). Если при введении серотонина адипината появятся гиперемии кожных покровов, тахипноэ, то это значит, что несколько превышена доза препарата, серотонин, выделившийся из тромбоцитов в микроциркуляторном русле, вызвал усиленное сокращение прекапиллярных сфинктеров, вследствие чего открылись артериовенозные шунты и произошла ар-териализация венозной крови. В этом случае необходимо приостановить на 23 мин его введение и затем вновь продолжить с меньшей скоростью. Частота введения и доза серотонина адипината для устранения сосудистой недостаточности зависят от тяжести состояния больного и длительности получаемого эффекта. Максимальная суточная доза серотонина адипината при сосудистой недостаточности составила 240 мг (у больного с острой печеночной недостаточностью), когда вазопрессоры были неэффективными. Относительными противопоказаниями к лечению серотонином являются выраженная гипертензия, бронхиальная астма, беременность [29].

Для профилактики и лечения этих состояний (функциональной кишечной непроходимости и сосудистой недостаточности) серотонина адипинат по нашей методике был использован при лечении более чем 900 хирургических больных в Институте хирургии им. А.В. Вишневского РАМН, в клиниках Российского, Курского, Харьковского медицинских университетов и в других медицинских учреждениях России и Украины, при этом подтверждена его высокая эффективность.

Учитывая, что психотропные препараты являются антагонистами серотонина, а также то, что у этих больных наряду с потерей сознания имеются сосудистая недостаточность и нарушение моторно-эвакуаторной функции кишечника, был сделан вывод, что применение серотонина при острых отравлениях психофармакологическими препаратами патогенетически обосновано. Исходя из этого, были проведены исследования в Московском городском центре лечения острых отравлений (возглавляемом членом-корреспондентом РАМН Е.А. Лужниковым) в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского.

Проведено лечение 95 больных. Оказалось, что при острых отравлениях психотропными и фосфорорганичсскими соединениями дисфункция ГМ желудочно-кишечного тракта и сосудистого русла также эффективно устраняется серотонина адипинатом, причем летальность снижается более чем в 2 раза по сравнению с контролем.

Высокоэффективное действие серотонина адипината при различных заболеваниях объясняется тем, что он начинает восстанавливать нарушенную функцию ГМ всего организма непосредственно во время введения. Это обусловлено периодическими сокращениями расслаблениями гладкой мускулатуры микроциркуляторного русла, необходимыми для поддержания нормального тканевого обмена в здоровом организме. В литературе они получили названия: эндогенная вазомоторика, вазомоция, вазомоторная активность, перистальтика сосудов, миогенная регуляция тонуса микрососудов. Эндогенная вазомоторика сохраняется при денервации, но угнетается различными химическими веществами.

1.5 Разнообразие применения серотониновых препаратов.

Следует особо отмстить, что биохимическими методами определить относительную серотониновую недостаточность в настоящее время не представляется возможным, поэтому она пока диагностируется и регистрируется только фармакологическими и клиническими методами. Функциональная кишечная непроходимость, сосудистая недостаточность, локальная гипоксия обусловлены дисфункцией различного количества миоцитов ГМ организма и являются признаками относительной серотониновой недостаточности различной степени выраженности и локализации. Тромбоциты это субстрат транспортировки серотонина в кровеносном русле, поэтому тромбоцитопения и нарушение дисфункции ГМ свидетельствуют об абсолютной серотониновой недостаточности, которую необходимо устранять введением серотонина и тромбоцитов.

Следует особо акцентировать внимание на том, что механизм сокращений поперечнополосатых мышц и гладкой мускулатуры различен. Так, при совершении одной и той же работы ГМ потребляет в 100500 раз меньше кислорода, чем поперечнополосатая мышца. Другими словами, ГМ сокращается в основном благодаря взаимодействию серотонина с его рецепторами. Этим объясняется устойчивость ГМ к гипоксии, а также то, почему дисфункция ГМ в клинических условиях часто не устраняется гипероксией. Понимание генеза дисфункции ГМ заставило уточнить классификацию гипоксических состояний, разделив циркуляторную гипоксию на гипоксию, определяемую дисфункцией сердечной мышцы, и гипоксию, обусловленную дисфункцией ГМ сосудистого русла.

В норме концентрация серотонина в крови колеблется в широких пределах от 20 до 300 мкг/л. При возрастной и патологической деградации серотониновых рецепторов ГМ количество циркулирующего в крови серотонина становится недостаточным для поддержания функции ГМ в физиологических параметрах, т.е. в стареющем организме также возникает относительная серо-тониновая недостаточность. Поэтому начались поиски клинических синдромов, при которых тканевая гипоксия обусловлена дисфункцией ГМ микроциркуляторного русла.

Было высказано предположение, что в основе диабетической и возрастной ангиопатии лежат не только морфологические изменения интимы, но и нарушения микроциркуляции, вызываемые серотониновой недостаточностью. Последняя определяется не снижением абсолютного количества серотонина в крови, а относительной недостачей его воздействия на серотониновые рецепторы ГМ, измененные (деградированные) многолетним воздействием различных лигандов (например, свободного гемоглобина при постоянном физиологическом разрушении эритроцитов, другими физиологическими и патологическими метаболитами и др.). Такая деградация серотониновых рецепторов приводит к дисфункции ГМ как в целом организме, так и в отдельных органах и тканях.

          Также исходили из того, что если серотонина адипинат устраняет дисфункцию большого количества миоцитов ГМ, т.е. у больных с функциональной кишечной непроходимостью и/или сосудистой недостаточностью, то логично предположить, что он также будет устранять дисфункцию и малого количества миоцитов. Поэтому 54 больным с диабетической и возрастной ангиопатией, у которых в результате локального нарушения микроциркуляции возникли зона гипоксии, повреждение и некроз тканей пальцев и/или стопы, мы внутривенно вводили серотонина адипинат. Возле некротизированного участка ткани, т.е. в зоне гипоксии, до и во время введения препарата транскутанно измеряли внутритканевую концентрацию кислорода. При введении серотонина адипината со скоростью 510 мг/ч происходило уменьшение исходной тканевой гипоксии, о чем свидетельствовало возрастание уровня внутритканевого кислорода в среднем более чем на 50%, который в единичных случаях достигал нормальных величин. Это указывает на то, что у больных с клинически выраженной диабетической ангиопатией патологические процессы частично носят обратимый характер. У этих больных не было анемии и нарушений белкового и водно-электролитного обмена, т.е. у них тканевая гипоксия была обусловлена только нарушением функции ГМ микроциркуляторного русла, которая возникла в результате деградации серотониновых рецепторов ГМ микрососудов. Уменьшение тканевой гипоксии под действием только одного эк-зогенно вводимого серотонина подтверждает правильность нашего понимания генеза дисфункции ГМ, а также свидетельствует о необходимости применения серотонина для профилактики и лечения диабетической и возрастной ангиопатии.

Глава 2. Серотонин и его рецепторы в генезе стресса и адаптации

2.1 Неопределенность понятия «Стресс».

В 1936 г. в журнале "Nature" Г. Селье опубликовал статью: "Синдром, вызванный различными повреждающими агентами".

Впоследствии идеи, заложенные в этой статье и получившие широкую известность, были определены такими терминами, как "общий адаптационный синдром", "синдром биологического стресса". Анализ научной литературы свидетельствует о том, что четкого понятия стресса нет; в частности, одни авторы считают, что стресс предшествует шоку, а другие что шок является частью стресса.

Термин "стресс" широко применяется в патофизиологии и в клинике. В то же время в большинстве фармакологических монографий термин "антистрессовые препараты" не используется. Отсутствие антистрессовых препаратов свидетельствует о нечеткости биохимических и фармакологических критериев стресса и адаптации. С учетом современных знаний, накопленных биологией и медициной за последние 65 лет, а также исследований профессоров А. П. Симоненкова и В. Д. Федорова Института хирургии им. А. В. Вишневского РАМН, Москва (открытие синдрома серотониновой недостаточности, описание серотонин-ферропротеиновых рецепторов, расшифровка генеза дисфункции гладкой мускулатуры и механизма эндогенной вазомоторики, уточнение классификации гипоксических состояний) необходимо по-новому оценить генез стресса и адаптации.

2.2 Роль серотонина в генезе стресса.

Ранее только после смерти, а в настоящее время, с развитием диагностической техники, и прижизненно в 0,920% случаев у практически здоровых людей при обследовании обнаруживают очаги некроза миокарда и мелкие кисты мозга. Это следы бессимптомных ("немых") инфарктов и инсультов, результат перенесенных стрессов и активации эндогенных адаптационных (антигипоксических, антистрессовых) процессов. Расшифровка фармакобиохимических процессов генеза стресса и адаптации позволила разработать новые методы профилактики и лечения инфарктов различных органов, что и имеет большое научно-практическое значение.

Целью данного исследования был показатель роль серотонина и его рецепторов в генезе стресса и адаптации и обоснование применение серотонина адипината (СА) в качестве антистрессового препарата.

Расшифровка генеза дисфункции гладкой мускулатуры (ГМ) и механизма эндогенной вазомоторики основана на результатах применения СА при лечении функциональной кишечной непроходимости и (или) сосудистой недостаточности у больных с различными хирургическими и терапевтическими заболеваниями.

 В здоровом организме (в норме) происходят периодические сокращениярасслабления ГМ микроциркуляторного русла, необходимые для поддержания нормального тканевого обмена. В литературе они получили названия "эндогенная вазомоторика", "вазомоция", "вазомоторная активность", "перистальтика сосудов", "миогенная регуляция тонуса микрососудов". Эндогенная вазомоторика сохраняется при денервации, но угнетается различными химическими веществами. Эндогенная вазомоторика осуществляется следующим образом. Серотонин, вырабатываемый энтерохромаффинными клетками желудочно-кишечного тракта, адсорбируется тромбоцитами, которые, проходя через микрососуды, выделяют серотонин. Последний, взаимодействуя с серотониновыми рецепторами (СР) ГМ, преобразует биохимическую энергию в электрическую и механическую, вызывая и поддерживая автоматизм и сократительную активность ГМ ми-кроциркуляторного русла с характерной для эндогенной вазомоторики клинической и электромиографической картиной.

Различные стресс-факторы независимо от того, куда направлен их вектор -- в зону уменьшения или увеличения среднего физиологического оптимума (гипо-гипертермии, гипо-гиперкинезии, гипо-гипероксии, гипер-гипокатехолемии, появление экзотоксинов или эндотоксинов и т. п.), изменяют тканевой метаболизм. Генерируемые различными стрессорами фармакологически активные метаболиты (углеводного, липидного, белкового и других видов обмена) взаимодействуют с ре-епторным аппаратом ГМ, включая СР. Под действием фармакологически активных метаболитов первоначально происходит изменение локального кровотока, а по мере их накопления органного и общего кровотока. Часть метаболитов, способных связываться с СР ГМ и нарушать при этом эндогенную вазомоторику, называется лигандами СР. Последние подразделяются на агонисты и антагонисты. Антагонисты (блокаторы) серотонина это вещества, которые, взаимодействуя с СР, вызывают патологическое расслабление (паралич) ГМ. Лиганды, вызывающие патологическое сокращение (спазм) ГМ при взаимодействии с ее СР, называются частичными агонистами (миметиками) серотонина. Спазм или паралич ГМ ведут к нарушению эндогенной вазомоторики, микроциркуляции, к гипоксии, повреждению и некрозу тканей.

Клинико-экспериментальные исследования показали, что экзогенно введенный СА (лекарственная форма серотонина) нормализует автоматизм и сократительную функцию ГМ независимо от того, какими лигандами была вызвана дисфункция ГМ.

Восстановление нормальной функции ГМ под действием дополнительных доз серотонина дает возможность обойтись пока без индивидуальной фармакологической идентификации всех лигандов СР. Следовательно, возникновение паралича и(или) спазма ГМ свидетельствует о появлении в организме лигандов СР и возникновении относительной серотониновой недостаточности.

Следует особо акцентировать внимание на том, что механизм сокращений поперечно-полосатых мышц (сердечной, скелетной) и ГМ различен. Так, при совершении одной и той же работы ГМ в 100 500 раз меньше потребляет кислорода, чем поперечно-полосатая мышца. Другими словами, ГМ сокращается в основном благодаря взаимодействию серотонина с его рецепторами. Этим объясняется устойчивость ГМ к гипоксии, а также то, почему дисфункция ГМ в клинических условиях не устраняется гипероксией. Понимание генеза дисфункции ГМ заставило нас уточнить классификацию гипоксических состояний, разделив циркуля-торную гипоксию на гипоксию, определяемую дисфункцией сердечной мышцы, и гипоксию, обусловленную дисфункцией ГМ сосудистого русла.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32