Более сложной представляется оценка роли водно-электролитного обмена, особенно в связи с высокой противорецидивной эффективностью солей лития и его способностью предотвращать развитие как маниакальных, так и депрессивных приступов. Влияние лития, по-видимому, выходит за рамки его включения в водно-электролитный обмен (есть данные, что он может влиять на обмен катехоламинов).

3.6 Связь депрессий с биоритмами.

Нейрофизиологические основы аффективных расстройств. Играя важнейшую роль в жизни человека, эмоции обеспечивают интегральную субъективную оценку внешних и внутренних стимулов в плане их биологической значимости, участвуя тем самым в организации целесообразного адаптивного поведения. Различного рода нарушения нормального функционирования мозговых механизмов эмоций — аффективные расстройства и прежде всего депрессии — дезорганизуют приспособительное поведение и являются тяжелым синдромом при некоторых психических заболеваниях [Симонов П. В., 1981].

Известно, что анатомическим субстратом эмоций служат структуры мозга, входящие в так называемую лимбическую систему: гиппокамп с проводящими путями, прозрачная перегородка, ядра миндалевидного комплекса, гипоталамус, а также ряд ядер, лежащих в ретикулярной формации (сетчатое образование) ствола, моста и среднего мозга. Эти структуры часто называют лимбико-ретикулярным комплексом. Кроме того, в состав структур, участвующих в организации эмоций, включают поясную извилину, префронтальную, орбитальную и височные зоны коры больших полушарий [Гельгорн Э., Луфборроу Дж., 1966]. Таким образом, с учетом того, что для эмоциональной оценки раздражителей необходимо вначале произвести их сенсорный анализ, включая привлечение механизмов памяти и вероятностного прогнозирования, можно считать морфологическим субстратом эмоций практически весь головной мозг. Функция перечисленных структур во многом обеспечивается соответствующими медиаторами нервной передачи, в частности такими нейротрансмиттерами, как серотонин и норадреналин.

Норадреналин и серотонин оказывают нейромодулирующее действие на интегративные функции центральных нейронов, снижая их реактивность к слабым возбуждающим и тормозным воздействиям и усиливая ответы на сильные (надпороговые) возбуждающие сигналы, за счет участия в системах ГАМКергического прямого и возвратного постсинаптического и пресинаптического торможения, тем самым увеличивая отношение сигнал—шум в нервной сети [Woodward D. J. et al., 1979]. При этом нужно иметь в виду, что нейромодуляторное взаимодействие моноаминов и ГАМКергической системы при депрессиях является сложным и двусторонним.

Помимо гипотез о тесной связи депрессивных расстройств с нарушениями обмена некоторых моноаминов (серотонин, норадреналин), имеются данные о связи депрессий с дисфункцией тормозных систем коры и диэнцефальных отделов мозга, с десинхронизацией биологических ритмов, в частности механизмов регуляции цикла сон—бодрствование, с полушарной специализацией в контроле положительных и отрицательных эмоций.

Морфофункциональной основой регуляции биоритмов являются структуры переднего гипоталамуса (прежде всего супрахиазматическое ядро), входящие в парасимпатическую часть вегетативной нервной системы и тесно связанные с серотонинергическими ядрами ствола мозга [Гельгорн Э., Луфборроу Дж., 1966].

Общеизвестно, что при депрессии возникают нарушения сна, которые проявляются в трудности засыпания, частых пробуждениях, особенно ранним утром.. В дневные часы больные испытывают ощущения вялости, разбитости вследствие недосыпания; у них резко снижается работоспособность. Нарушения сна, естественно, не являются специфическими для депрессивных расстройств, поскольку они встречаются при многих других заболеваниях. Однако для депрессий нарушения сна являются одним из наиболее; частых симптомов.

Нарушения длительности и структуры сна могут быть не только эпифеноменом, но и играть важную роль в патогенезе аффективных расстройств. Показано, что у здоровых людей недостаток сна или нарушения его периодичности (связанные, например, со сменной работой или трансмеридианальными перелетами) могут вызвать развитие депрессивной симптоматики [Ашофф Ю., 1984]. Полная депривация сна в течение 40 ч может значительно уменьшать депрессивные симптомы у больных депрессией и даже переводить их в гипоманиакальное состояние [Wehr T. A., 1992].

Одним из основных внешних факторов, синхронизирующих мозговую систему контроля биоритмов, являются изменения освещенности при смене дня и ночи и времен года. Восприятие этих, изменений обеспечивается прямыми ретиногипоталамическими путями, причем увеличение освещенности тормозным образом влияет на гипногенные зоны переднего гипоталамуса, серотонинергические ядра ствола и их проекции. Эта система по-видимому, играет важную роль в сезонных изменениях поведения и возможно, опосредует сезонные аффективные расстройства у человека [Wehr ТА. et al., 1994]. На основе этих представлений, а также с учетом важности роли серотонинергических проекций в деятельности задних областей коры были разработаны уже упоминавшиеся методы фототерапии депрессивных состояний.

Непосредственное отношение к нейрофизиологии аффективных расстройств имеют представления о межполушарной асимметрии.

На основе клинической картины локальных поражений головного мозга сложилось представление о том, что полушария мозга специфически связаны с регуляцией эмоций, причем левое полушарие «ответственно» за положительные эмоции, а правое — за отрицательные. В одном из наиболее полных обзоров проблемы межполушарной асимметрии Н. Н. Брагина и ТА. Доброхотова (1988), касаясь последствий локальных поражений головного мозга, отмечают, что при избирательном поражении височного отдела правого полушария у разных больных (правшей) наряду с другими психическими расстройствами были описаны, с одной стороны, тоскливая депрессия, расстройства сна (в частности, увеличение числа и продолжительности сновидений), периодические смены гипоманиакального и депрессивного состояний, а с другой — эйфория, анозогнозия, моторная и речевая расторможенность, снижение критики. При поражении левого полушария наблюдались тревожная депрессия, урежение или исчезновение сновидений, бред отношения, нарушения и обеднение речи, аволюция (при поражении лобных отделов), тревога и растерянность (при поражении височных зон), аффект страдания (при поражении задних областей). Наличие многих из этих симптомов хорошо согласуется с представлением о ведущей роли правого полушария в возникновении негативных (депрессии), а левого — в регуляции позитивных эмоциональных состояний. В связи с этим можно заметить, что локальное поражение в зависимости от объема и локализации может вызывать как ирритацию (с более или менее генерализованной гиперактивацией по эпилептиформному типу), так и функциональную инактивацию пораженного полушария (с растормаживанием структур контралатеральной половины мозга).

Вследствие нарушения межполушарного баланса и гиперактивации правого полушария у больных депрессией развиваются изменения некоторых «правополушарных» высших корковых функций. Так, при депрессии больные обнаруживают резко отличающийся от нормы характер реакций на эмоциогенные музыкальные фрагменты [Михайлова Е. С., 1992]. У них также затрудняется зрительное восприятие эмоционального выражения лиц [Чаянов Н. В., Изнак А. Ф., Моносова А. Ж., 1992; Михайлова Е. С. и др., 1994], отмечаются нарушения восприятия и эмоциональной оценки запахов [Изнак А. Ф., Моносова А. Ж., Чаянов Н. В., 1994] и цветов [Клар Г., 1975; Соколов Е. Н., Вучетич Г. Г., Измайлов Ч. А., 1984].

Функциональная специализация полушарий находит подтверждение и в их нейрохимической асимметрии. Так, выявлено преобладание содержания норадреналина и серотонина в коре правого полушария, а дофамина, ацетилхолина и ГАМК — в левом полушарии [Flor-Henry P., 1983]. Описана также асимметрия содержания норадреналина в таламусе, но более сложного типа: в передних областях таламуса его концентрация выше справа, а в других областях — слева [Oke A. et al., 1978].

Приведенные факты и гипотезы указывают на тесную (и, возможно, причинно-следственную) связь депрессии с нарушениями обмена ряда моноаминов, с дисфункцией тормозных систем коры и диэнцефальных отделов мозга, с десинхронизацией биологических ритмов, в частности механизмов регуляции цикла сон—бодрствование, с полушарной специализацией в контроле положительных и отрицательных эмоций. Эти данные могут быть использованы для диагностики и терапии депрессивных состояний. Они также указывают на значительно большую сложность взаимодействия нейрохимических и нейрофизиологических систем при депрессии, чем это следует из обычно обсуждаемых упрощенных «биполярных» моделей (серотонин — норадреналин, симпатическая — парасимпатическая системы, правое — левое полушария).

 
Часть V. Влияние недостаточности серотонина на функции организма.

Глава 1. Профилактика и лечение серотониновой недостаточности.

1.1 Нарушения функции гладкой мускулатуры.

Приводятся данные, свидетельствующие о том, что при появлении в кровеносном русле различных химических вешеств (лигандов), способных связываться с серотониновыми рецепторами гладкой мускулатуры (ГМ), количество циркулирующего серотонина становится недостаточным аля поддержания нормального функционирования гладкой мускулатуры (ГМ) организма. Внутривенное введение серотонина адипината устраняет возникшую относительную серотониновую недостаточность (биохимическая стадия), которая регистрируется как восстановление нарушенной функции ГМ организма (фармакологическая стадия). Нормализация функции ГМ ведет к устранению клинических проявлений функциональной кишечной непроходимости (начиная с первых часов послеоперационного периода), сосудистой недостаточности, уменьшению локальной тканевой гипоксии (клиническая стадия) у хирургических больных с различными заболеваниями. Опыт применения серотонина адипината для восстановления нормальной функции ГМ более чем у 900 хирургических больных в различных клиниках показал, что этот препарат является патогенетически обоснованным и необходимым компонентом профилактики и лечения функциональной кишечной непроходимости, сосудистой недостаточности, локальной и региональной тканевой гипоксии.

Возникновение дисфункции гладкой мускулатуры (ГМ) в желудочно-кишечном тракте и сосудистом русле в послеоперационном периоде ведет к функциональной кишечной непроходимости, сосудистой недостаточности, тканевой гипоксии, возможной несостоятельности швов анастомозов, перитониту, моно- и полиорганной недостаточности. Разработка патогенетически обоснованных методов, нормализующих функцию ГМ организма в послеоперационном периоде, актуальна и имеет большое научно-практическое значение. Ранее не был ясен механизм автоматизма и сократительной активности ГМ, а также генез се дисфункции и как следствие этого не было возможности эффективно управлять функцией ГМ у хирургических больных.

После экспериментальных и клинических исследований, а также теоретических разработок на протяжении последних 25 лет было создано представление о клиническом синдроме серотониновой недостаточности. Это позволило разработать и внедрить в медицинскую практику методику восстановления нарушенной функции ГМ у больных с различными патологическими процессами.

1.2 Начало исследований.

В 1978 г. ученые обратили внимание на то, что у больных с перитонитом введение канамицина в чревный ствол сопровождается исчезновением и без того ослабленной перистальтики. Кроме того, было известно, что серотонин и серотониновые рецепторы, локализованные в ГМ, играют какую-то неясную роль в генезе и развитии паралитической кишечной непроходимости и сосудистой недостаточности. После анализа данных литературы и материалов собственных экспериментов пришли к выводу, что в основе дисфункции ГМ лежит нарушение взаимодействия серотонина с серотониновыми рецепторами ГМ. Были спланированы многоцентровые экспериментально-клинические исследования, направленные на расшифровку биохимических и фармакологических механизмов функционирования ГМ в норме и при различных заболеваниях.

Первые эксперименты по изучению роли моноаминов (серотонина, гистамина) в организме были начаты на собаках в 1978 г. в НИИ проктологии Минздрава РСФСР. Затем, исходя из понимания генеза дисфункции ГМ, были проведены эксперименты в лаборатории фармакологии, которую возглавлял акад. РАМН М.Д. Машковский. Помещснный в питательный раствор отрезок подвздошной кишки кролика спонтанно перистальтирует. Эти сокращения обусловлены автоматизмом и сократительной активностью ГМ кишки. При добавлении в питательный раствор антагонистов серотонина (гентамицина, папаверина, димедрола, промедола и т.д.) происходило нарушение функции ГМ вплоть до полного ее паралича, несмотря на то что раствор аэрировался 95% кислородом. Введение в питательный раствор серотонина адипината (лекарственной формы серотонина) восстанавливало нарушенную функцию ГМ.

Отрезок подвздошной кишки морской свинки, помещенный в питательный раствор, при добавлении в этот раствор свободного гемоглобина (Свгб) или миоглобина (Свмг) патологически сокращался (спазмировался). Эти сокращения были объяснены взаимодействием Свгб или Свмг с серотониновыми рецепторами ГМ, т.е. эти вещества явились агонистами серотониновых рецепторов. Подтверждением этой точки зрения стало восстановление исходной сократительной активности ГМ после добавления в питательный раствор серотонина. Следовательно, независимо от причины дисфункции ГМ введение серотонина нормализует преобразование биохимической энергии гладкой мышцы в электрическую и механическую ее активность, т.е. восстанавливает автоматизм и сократительную активность ГМ, что в основном связано с серотониновыми структурами, а не с кислородзависимыми системами.

1.3 Клиническая практика восстановления функций кишечника.

В клинической практике лекарственные препараты, применяемые до, во время и после операции (анестетики, антибиотики и др.), способны взаимодействовать с серотониновыми рецепторами ГМ и вызывать ее дисфункцию. Кроме того, необходимо учитывать, что чем тяжелее состояние больного, тем большее количество экзо- и эндотоксинов циркулирует в крови, а количество и доза лекарственных препаратов, применяемых при лечении, возрастают. Соответственно увеличивается и количество химических веществ (лигандов), способных связываться с серотониновыми рецепторами ГМ и других тканей. Лиганды серотониновых рецепторов подразделяются на агони-сты и антагонисты. Антагонисты (блокаторы) серотонина это вещества, которые, взаимодействуя с серотониновыми рецепторами, вызывают патологическое расслабление (паралич) ГМ. Лиганды, вызывающие патологическое сокращение (спазм) ГМ, называются агонистами (миме-тиками) серотонина.

Дисфункция (спазм или паралич) ГМ организма, возникшая в результате нарушения взаимодействия серотонина с его рецепторами, ведет к нарушению эндогенной вазомоторики и микроциркуляции, к возникновению локальной и региональной гипоксии, повреждению и некрозу тканей. Для восстановления нарушенной функции ГМ требуется экзогенное введение дополнительных доз серотонина, чтобы "очистить" серотониновыс рецепторы от лигандов и тем самым нормализовать биохимические процессы в миоцитах. Другими словами, воздействие лигандов серотониновых рецепторов обусловливает относительную недостаточность серотонина, который в обычных условиях жизнедеятельности организма и при нормальном кровообращении в тканях в большинстве случаев может компенсироваться за счет дополнительной продукции этого вещества энтерохромаффинными клетками желудочно-кишечного тракта и переноса его тромбоцитами к тканям. Однако при нарушении микроциркуляции, а тем более в условиях указанного эксперимента на изолированном сегменте кишки такая компенсация недостатка серотонина не происходит и необходимо экзогенное его введение для нормализации функции ГМ.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32