Полученные результаты расходятся с данными о том, что регулярные инъекции мелатонина в определенное время суток восстанавливают утраченную периодичность колебательных процессов у животных. Однако следует отметить, что в опытах, о которых идет речь, синхронизирующие свойства этого гормона проявлялись только у животных, находившихся в условиях десинхроноза из-за длительного пребывания в темноте, и оценивались, в основном, путем исследования поведенческих реакций, таких как индивидуальная суточная локомоторная активность. Другая причина расхождений может заключаться в том, что, как отмечается в литературе, мелатонин может обладать противоположными эффектами в зависимости от вида животного, продолжительности введения мелатонина и времени суток, когда животные его получали. Следует отметить также, что некоторые литературные сведения соответствуют полученным нами данным. Так, например, в опытах на крысах показано увеличение содержания НА и ДА в гипоталамусе в целом, а также повышение уровня 5-ОТ в ПО и других отдельных гипоталамических зонах после хронического введения животным мелатонина. Отмечено также изменение суточных ритмов содержания ДА и 5-ОТ в медиабазальном гипоталамусе новорожденных крыс под влиянием однократного введения им этого гормона.

Вместе с тем, полученные результаты могут представлять немалый интерес в связи с изучением биохимических процессов, обусловливающих многообразие эффектов мелатонина. Поскольку точные механизмы действия гормона эпифиза на гипоталамо-гипофизарную ось регуляции репродукции и на циркадианную ритмику в СХЯ гипоталамуса остаются невыясненными, можно выдвинуть лишь некоторые предположения, объясняющие полученные нами результаты. Не исключено, что длительное, в течение двух месяцев, введение мелатонина могло само по себе явиться стрессирующим фактором и вызвать различные эндокринные и нейроэндокринные нарушения, следствием которых явилось изменение общего содержания и суточной ритмики нейромедиаторов в различных гипоталамических областях. Появились сведения о том, что введение крысам мелатонина в течение 2-х месяцев приводит к увеличению концентрации в крови гонадотропных гипофизарных гормонов на определенных стадиях эстрального цикла, а также стимулирует секрецию лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в ответ на введение ГнРГ. Отмечено также влияние мелатонина на суточные ритмы секреции лютеинизирующего гормона у овец. Недавно обнаружено повышение синтеза ГнРГ у старых крыс в ответ на введение им эпифизарного гормона. Ранее нами было высказано предположение о том, что усиление синтеза и транспорта ГнРГ в вечернее время может быть обусловлено ослаблением тормозных влияний ДА, 5-ОТ и отчасти НА, которые обычно блокируют выделение этого нейрогормона в кровь. Можно предположить, что повышение общего уровня нейромедиаторов и нарушение их циркадианных ритмов в ПО и СВ могло явиться ответом по механизму обратной связи на изменения содержания и суточных ритмов ГнРГ и контролируемых им гонадотропных гипофизарных гормонов под влиянием мелатонина.

Другой возможной причиной обнаруженных нарушений могло стать воздействие мелатонина на центральный водитель циркадианных ритмов – СХЯ гипоталамуса. Отмечено, что гормон тормозит спонтанную ритмику одиночных нейронов и ингибирует метаболические процессы в изолированных супрахиазматических ядрах крыс. Аппликация гормона непосредственно в область супрахиазматических ядер модифицирует фазу и период локомоторного суточного ритма, и в то же время разрушение ядер предупреждает появление синхронизующего эффекта системно вводимого мелатонина. Предполагается, что эпифиз через продуцируемый им мелатонин оказывает сдерживающее влияние на СХЯ гипоталамуса, замедляя ход несколько «спешащих» биологических часов ритмоводителя. Возможно, обнаруженный нами эффект является следствием чрезмерного угнетения мелатонином суточных ритмов их ведущего водителя. Изменения в работе СХЯ могли вторично отразиться на циркадианных ритмах в областях гипоталамуса, морфофункционально связанных с этими ядрами. Из исследованных нами зон преоптическая область наиболее тесно связана с СХЯ, в ней обнаружены наиболее четкие циркадианные изменения уровня нейромедиаторов и, вместе с тем, ярче всего были выражены нарушения суточных ритмов под действием мелатонина. В СВ, не имеющем столь тесных связей с СХЯ, суточные ритмы были менее выражены, однако мелатонин также оказывал эффект, повышая общий уровень ДА и НА. Можно предположить, что изменения содержания этих нейромедиаторов в СВ отражают действие гормона эпифиза непосредственно на гипоталамические зоны, ответственные за регуляцию репродуктивной функции, в частности ПО, а также на соприкасающуюся с СВ туберальную часть гипофиза.

Глава 2. Задержка полового развития у мальчиков.

2.1 Характеристика ЗПР.

Задержка полового развития (ЗПР) является одной из наиболее распространенных эндокринопатий пубертатного возраста. В соответствии с МКБ-10, задержка полового развития выделена как самостоятельное эндокринное заболевание.

ЗПР (задержка пубертата, или соматосексуального развития) является одной из актуальных проблем эндокринологии, андрологии и сексопатологии.

Задержкой полового развития следует считать состояние, когда появление кардинальных признаков полового созревания отстает от нормативных на 2 года и больше и требует исключения гипогонадизма. Достаточно часто ЗПР расценивают как пограничное состояние между нормальным развитием и гипогонадизмом, что и определяет выжидательную тактику ряда специалистов.

По определению C.Wang, ЗПР у мальчиков – это отсутствие признаков полового созревания после 14 лет (средний возраст начала полового развития плюс 2 стандартных отклонения).

Сексопатологи рассматривают ЗПР как самый частый вид нейрогуморальной дефицитарности. Если эндокринолог наблюдает саму задержку и, чаще всего, еще в препубертатном периоде, то сексопатолог чаще всего констатируют скрытую остаточную дефицитарность пубертатного развития.

По данным разных авторов, частота ЗПР составляет от 2,5 до 9,8%, причем за последние десятилетия отмечается ее увеличение.

2.2 Описание пубертатного периода.

Период пубертатного (полового) созревания является одним из ключевых в постнатальном онтогенезе. В этом периоде появляются вторичные половые признаки, происходит быстрый рост, достигают дефинитивной, т.е. определенной, степени зрелости половые органы, происходят глубокие психологические изменения.

Возраст начала и завершения соматических преобразований, характерных для этого периода, в значительной мере генетически детерминирован. Однако целый ряд факторов оказывают влияние на время появления и темпы пубертатного развития.

Эпохальная акселерация вызвала значительное снижение возраста появления признаков полового созревания. Так, если средний возраст, в котором у мальчиков из хора И.С.Баха (18 век) происходила мутация голоса, составлял 17 лет, то у наших современников этот процесс происходит в 13-14 лет, т.е. на 3-4 года раньше.

W.A.Marshall и J.M.Tanner (1970) выделяют 5 стадий ПР, каждая из которых соответствует стадии лобкового оволосения.

Первым клиническим признаком начала полового созревания является значимое увеличение яичек (в среднем, в 11,5 лет). В возрасте 13-14 лет окружность тестикул увеличивается на 3,5-4,5 см. Увеличение яичек завершается к 17-18 годам. Через 6-12 мес от начала увеличения яичек начинается рост полового члена (ПЧ), в среднем, в 12,5 лет. Одновременно появляется складчатость мошонки, увеличивается ее объем, появляется пигментация ПЧ и мошонки. Продолжительность роста наружных гениталий 3-3,5 года с наиболее интенсивным ростом 13,5-15 лет. К 16 годам рост ПЧ заканчивается. Под действием андрогенов происходит рост предстательной железы. Важным показателем степени развития репродуктивной системы являются поллюции, средний возраст появления которых составляет 14 лет. У подростков, имеющих объем яичек 12 см3 и более, должны быть регулярные поллюции. Созревание наружных половых органов и яичек обычно тесно коррелирует с оволосением лобка, т.к. эти признаки находятся под контролем андрогенов. Оволосение лобка начинается через 1-1,5 года после начального увеличения яичек (в среднем, в 12 лет).

Стадии лобкового оволосения по Marshall, Tanner (1970):

Р1 – оволосение лобка отсутствует;

Р2 – рост редких, прямых, слегка пигментированных волос у основания ПЧ;

Р3 – волосы становятся значительно темнее, толще и волнистее, их рост распространяются на лонное сочленение;

Р4 – оволосение по взрослому типу, но распространяется на внутреннюю поверхность бедер;

Р5 – оволосение соответствует таковому у взрослых мужчин.

Подмышечное (акссилярное) оволосение начинается в середине пубертата (в 13-14 лет). Лицевое оволосение начинается с 14-15 лет, вначале появляются пушковые волосы над верхней губой, потом появляются отдельные остистые волосы, далее происходит рост волос на щеках и под нижней губой. Формирование лицевого оволосения является длительным процессом.

Половое развитие (ПР) неразрывно связано с физическим развитием – линейным ростом, нарастанием мышечной массы, созреванием костной ткани и формированием пропорций тела, характерным для мужского пола. Существует два "ростовых скачка" – первый в возрасте 9-10 лет, второй – в 13-14 лет. Связь роста с половым созреванием настолько очевидна, что иногда приводит к парадоксальным выводам о том, что подростки одного календарного возраста с большей длиной тела созревают быстрее низкорослых, путая тем самым причину и следствие. Доказано, что показатели физического развития в значительной мере определяются образом жизни. Негативное воздействие на ПР оказывают нарушение питания, низкая двигательная активность с одной стороны и значительные физические нагрузки – с другой, отсутствие мотивации к здоровому образу жизни.

Климатические условия, если они не являются экстремальными (высокогорье, тропики), не оказывают значительного влияния на процессы роста и развития.

2.3 Гормональные механизмы полового развития.

Механизмы, инициирующие ПР, до сих пор остаются окончательно нерешенными. Считают, что процесс ПР обусловлен активацией импульсного генератора, расположенного в медиобазальном гипоталамусе и обеспечивающего импульсную секрецию гонадолиберина, что приводит к секреции гонадотропинов. В допубертатном периоде (1-я стадия ПР по Таннеру) характерна очень высокая чувствительность гипоталамуса к минимальным уровням андрогенов, поэтому существуют структуры, ингибирующие запуск ПР. Ингибирующее действие на гипоталамус оказывают гиппокамп, миндалины головного мозга.

В центральной регуляции секреции гонадотропинов участвуют многие гормоны и биологически активные вещества – норадреналин (НА), адреналин, дофамин (ДА), серотонин, гистамин, g-аминомасляная кислота (ГАМК), опиоидные пептиды, панкреатичский пептид, окситоцин, пролактин (ПРЛ), мелатонин, вазопрессин, холецистокинин, брадикинин, гастрин и другие.

Большинство авторов признают стимулирующую роль НА в отношении синтеза гонадотропинов. реализация этого эффекта осуществляется через a-адренорецепторы. Достоверно доказано повышение активности симпато-адреналовой системы в пубертатном периоде. Существует четкая положительная корреляция между суточной экскрецией основного метаболита катехоламинов – винилилминдальной кислоты и стадией полового развития по Таннеру.

В отношении влияния ДА на продукцию гонадотропинов мнения расходятся, однако убедительно доказано ингибирующее действия ДА на продукцию ПРЛ.

Эпифиз продуцирует многие биоактивные вещества, обладающие антигонадным и антигонадотропным эффектами. Эпифизарная регуляция репродуктивной системы осуществляется за счет влияния гормонов эпифиза на гипоталамо-гипофизарную систему. Главными посредниками между эпифизом и нейроэндокринной системой являются серотонин и мелатонин.

Серотонин ингибирует синтез гонадолиберина, что приводит к угнетению продукции гонадотропинов. Содержание серотонина и мелатонина достоверно понижается на 2-3-й стадиях ПР по Таннеру с последующим увеличением к концу пубертата. Имеются данные о действии мелатонина и на уровне яичек, где тормозит синтез андрогенов. Мелатонин синтезируется из серотонина. У подростков с ЗПР содержание в крови мелатонина повышено.

Влияние ПРЛ на физиологию репродуктивной системы окончательно не выяснено. Считают, что ПРЛ потенцирует действие ЛГ и ФСГ, усиливает обменные процессы в яичке, но угнетает синтез дигидротестостерона. С другой стороны, при гиперпролактинемии наблюдается выраженное снижение секреции тестостерона центрального генеза. Ингибирующим действием на секрецию ПРЛ обладают ДА, ГАМК; стимулирующим – тиролиберин, серотонин, гистамин и другие вещества. ГАМК-ергическая система тормозит начало полового созревания.

Наряду с качественными изменениями секреции гонадотропинов в период ПР происходит и изменение их количественного соотношения. Вначале преобладает секреция ФСГ, который способствует росту и развитию гонад, повышает их чувствительность к стимулирующему воздействию ЛГ. ФСГ способствует развитию се-менных канальцев и стромы яичек. Существенный подъем ЛГ отмечается на 3-й стадии ПР по Таннеру (14-15 лет), когда пубертат вступает в свою основную фазу, сопровождающуюся быстрым созреванием репродуктивных органов и развитием вторичных половых признаков.

Активация гипоталамо-гипофизарной системы, обеспечивающая начало ПР, сопровождается качественными изменениями в биосинтезе половых стероидов в яичке. Уровень Т в крови тесно коррелирует с основными показателями ПР, прежде всего объемом яичек. Действие Т и его метаболитов на развитие репродуктивной системы и вторичных половых признаков классифицируют как андрогенное, а влияние на соматические ткани – как анаболическое. Т обуславливает мужское телосложение и мутацию голоса. Развитие ПЧ и простаты, рост бороды и усов, а также выпадение волос на голове определяются трансформацией Т в более активный метаболат - дигидротестостерон.

Надпочечниковый компонент полового созревания (адренархе) и взаимодействие между гормонами надпочечников и половых желез исследованы недостаточно.

Доказано, что примерно за 2 года до увеличения секреции гонадотропинов и половых стероидов тестикулярного происхождения, отмечается увеличение секреции надпочечников андрогенов (ДГЭА). Ряд авторов высказывают мнение о инициирующей роли АКТГ в половом созревании. Высказываются предположения, что надпочечниковые андрогены принимают участие в созревании гипоталамических центров.

Андрогены надпочечников обладают анаболической активностью и стимулируют рост организма в препубертате, в течение самого пубертата их роль снижается по сравнению с андрогенами яичек.

Ускорение роста мальчиков обуславливается сочетанным действием Т и соматотропным гормоном (СТГ). Существенное влияние на рост оказывают и тиреоидные гормоны, оказывающие выраженное анаболическое действие и обладающие стимулирующим эффектом в отношении синтеза и секреции СТГ. На каждом этапе жизни мальчика роль каждого гормонального фактора различна. В детском возрасте преобладают процессы линейного роста, и основная роль принадлежит СТГ.

Содержание СТГ, относительно невысокое в препубертатном возрасте, нарастает на начальных этапах полового созревания и сохраняется высоким до 15 лет. К концу пубертата уровень СТГ не отличается от показателей, характерных для взрослых мужчин.

Физиологическая роль эстрогенов в мужском организме заключается в обеспечении отрицательной обратной связи в системе гипоталамус-гипофиз-гонады. Так же установлено, что именно эстрогены ответственны за закрытие зон роста как у мужчин, так и у женщин. Известно, что в хондроцитах имеются рецепторы к эстрогенам и андрогенам. Доказано, что своевременная минерализация кости у подростка зависит от темпов пубертата, уровня андрогенов тестикулярного генеза, а также от степени чувствительности рецепторов хондроцитов к действию андрогенов и, в большей степени, эстрогенов.

Половое развитие неразрывно связано и с становлением сперматогенеза. Физиология и патология сперматогенеза подробно и широко описана в отечественной и зарубежной литературе. Кратко остановимся на основных этапах сперматогенеза.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32