Поэтому весьма важно различать возрастные изменения:

а) не являющиеся патологией (например, поседение волос),

б) изменения, которые могут способствовать развитию одного или нескольких патологических процессов (например, накопление оксидативных повреждений) и в) изменения, которые могут вызывать или быть показателем патологических процессов (например, образование амилоидных бляшек в мозге как фактор риска болезни Альцгеймера).

Разграничение этих процессов необходимо дли определения приоритетов при разработке мер предупреждения преждевременного старения и развития возрастной патологии (The Aging Factor, 1999).

Не случайно, что Программа ООН по исследовагшю старения в XXI веке, принятая на Валенсийском геронтологичском форуме (Испания) и утвержденная Всемирной ассамблеей ООН по старению (Мадрид) в апреле 2002 г., большое внимание уделяет биомедицинским приоритетам, направленным на лучшее понимание фундаментальных механизмов старения и факторов долголетия, которые имеют решающее значение для реализации потенциала здорового старения. При этом подчеркивается необходимость понимания механизмов, лежащих в основе старения как такового, а также заболеваний, связанных со старением, и заболеваний, которые им сопутствуют или являются вторичными. Именно на такой основе может быть выработана стратегия профилактики и эффективного лечения разных болезней, свойственных престарелым (в частности, старейшим из старых) (Andrews et al., 2001). По данным Группы оценки сравнительного риска (Ezzati et all., 2003) предупреждение некоторых заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, инсульт, инфекция нижних дыхательных путей и пневмония, рак легкого, приведет к увеличению продолжительности жизни в целом на 9.3 года (на 4.4 года в развивающихся странах и 16.1 года - в наиболее экономически развитых странах).

1.3 Теории и гипотезы относительно «часов» старения.

Всю историю идей и концепций в биологии старения можно вкратце охарактеризовать как историю поисков "часов" старения (freeman, 1979; Дупленко, 1985; Анисимов, Соловьев, 1999; Анисимов, 2000а). Выбор "часов" определял в общей форме и подход к разработке мер воздействия на механизм этих часов с целью поддержания его эффективности и долговечности:

Естественны желание и необходимость время от времени подводить итоги известному этапу развития науки с тем, чтобы облегчить продвижение вперед путем создания общих концепций.

В течение бурного XX века в ряде работ отечественных ученых находили отражение те революционные изменения в развитии представлений о природе старения, которые были связаны с открытием ДНК, расшифровкой генетического кода, прогрессом молекулярной биологии, физиологии и медицины в целом. Происходящая в последнее десятилетие технологическая революция в молекулярной биологии, расшифровка генома дрожжей, бактерий, нематоды, плодовой мухи, мыши и человека открывают новые возможности для изучения генетических основ старения, что в конечном счете позволит разработать средства, улучшающие качество жизни пожилых людей.

Глава 2. Эпифиз и механизмы старения.

2.1 Эпифиз – солнечные часы организма.

Наиболее существенным для живой природы явлением на Земле является смена дня и ночи, света и темноты. Вращение ее вокруг своей оси и одновременно вокруг Солнца отмеряет сутки, сезоны и годы нашей жизни. Все больше сведений накапливается и о роли эпифиза (шишковидной железы) как основного ритмоводителя функций организма. Свет угнетает продукцию и секрецию мелатонина, и поэтому его максимальный уровень в эпифизе и крови у человека и животных многих видов наблюдается в ночные часы, а минимальный - в утренние и днем. При старении функция эпифиза снижается, что проявляется прежде всего нарушением ритма секреции мелатонина, и снижением уровня его секреции (Touitou, 2001; Reiter et al., 2002).

У людей в возрастной группе 60-74 года у большинства физиологических показателей наблюдается положительный фазовый сдвиг циркадного ритма (~1.5-2 часа) с его последующей десинхронизацией у лиц старше 75 лет (Gubin, Gubin, 2001). Если эпифиз уподобить биологическим часам организма, то мелатонин можно уподобить маятнику, который обеспечивает ход этих часов и снижение амплитуды которого приводит к их остановке. Пожалуй, более точно будет сравнить эпифиз с солнечными часами, в которых мелатонин играет роль тени от гномона - стержня, отбрасывающего тень от солнца. Днем солнце высоко, и тень коротка (уровень мелатонина минимален), в середине ночи - пик синтеза мелатонина эпифизом и секреции его в кровь. При этом важно то, что мелатонин имеет суточный ритм, то есть единицей его измерения является хронологический метроном - суточное вращение Земли вокруг своей оси.

Если эпифиз - солнечные часы организма, то, очевидно, любые изменения длительности светового дня должны существенным образом сказываться на его функциях и в конечном счете на скорости его старения. Циркадный ритм весьма важен не только для временной организации физиологических функций организма, но и для продолжительности его жизни. Установлено, что с возрастом нейронная активность супрахиазматического ядра снижается, при этом при содержании в условиях постоянного освещения эти нарушения развиваются быстрее (Watanabe et aL, 1995). Старые животные резистентны к действию клоргилина, стимулирующего биосинтез мелатонина в условиях круглосуточного освещения; таким же эффектом обладает разрушение супрахиазматического ядра гипоталамуса (Oxenkrug, Requintina, 1998). В ряде работ было показано, что нарушение фотопериодов может приводить к существенному уменьшению продолжительности жизни животных (Pittendrigh, Minis, 1972; Pittendrigh, Daan, 1974).

M. W. Hurd и М. R. Ralph (1998) исследовали роль циркадного ритма в старении организма на золотистых хомячках Mesocricetus auratus с мутацией ритмоводителя tau. Авторы получили 3 группы хомячков; имеющих дикий тип (+/+), гомозиготов tau-/tau- и гетерозиготов tau-/+, а затем их гибриды. Предварительные трехлетние наблюдения показали, что гетерозиготы tau-/+ имели на 20 % меньшую продолжительности жизни, чем гомозиготы. Продолжительность жизни мутантных гетерозиготов tau-/+, содержавшихся при режиме 14 часов - свет, 10 часов - темнота, была почти на 7 месяцев короче, чем в группах гомозиготов +/+ или tau-/tau- (p < 0.05), однако средняя продолжительность жизни обеих гомозиготных групп была практически одинаковой. При круглосуточном содержании хомячков в условиях постоянного слабого освещения (20- 40 люкс) с 10-недельного возраста средняя продолжительность жизни гетерозиготов и гомозиготов была одинаковой и колебалась от 15 до 18 месяцев. Для изучения причин влияния циркадного ритма на продолжительность жизни авторы имплантировали в головной мозг старых хомячков супрахиазматические ядра от плодов хомячков различного генотипа. Было установлено, что хомячки с прижившимися имплантатами жили в среднем на 4 месяца дольше, чем интактные или ложнооперированные контрольные животные. Авторы полагают, что результаты их экспериментов свидетельствуют о том, что нарушения циркадного ритма сокращают продолжительность жизни животных, тогда как их восстановление с помощью имплантации фетального супрахиазматического ядра (спонтанного осциллятора) увеличивает ее почти на 20%. Таким же эффектом, по мнению авторов, будут обладать любые воздействия, направленные на нормализацию циркадного ритма. Интересно, что разрушение осциллятора (супрахиазматического ядра) приводит к сокращению продолжительности жизни животных (DeCoursey et al., 2000).

2.2 Первые попытки повлилять на продолжительность жизни.

В 1959 г. впервые было установлено, что удаление эпифиза в молодом возрасте приводит к существенному уменьшению продолжительности жизни крыс по сравнению с контролем (Maim et a!., 1959). Эти данные были подтверждены и другими авторами (Reiter et al, 1999). В статье, опубликованной в 1973 г (Анисимов и др., 1973), сообщалось о том, что пептидный экстракт эпифиза (получивший позднее название эпиталамин), восстанавливает у старых самок крыс регулярные эстральные циклы и чувствительность их гипоталамических половых центров к эстрогенам - механизм, которому придается ведущая роль в возрастном выключении репродуктивной функции (Dilman, Anisimov, 1979). Тогда же нами были начаты исследования влияния этого препарата на продолжительность жизни самок крыс. Было обнаружено, что эпиталамин увеличивает длительность репродуктивного периода и на 25% - среднюю продолжительность жизни животных. Более того, он восстанавливает у части старых самок крыс способность к деторождению. Было показано также, что эпиталамин улучшает чувствительность тканей к инсулину, снижает порог чувствительности гипоталамуса к торможению глюкокортикоидами, замедляет возрастное снижение иммунных функций у животных и увеличивает продукцию вилочковой железой ее гормонов. Затем на мышах двух линий было отмечено увеличение почти на треть средней продолжительности их жизни. В этих опытах введение препарата начинали в возрасте расцвета организма, прежде всего его репродуктивной и иммунной функций - в 3-3.5-месячном возрасте, что соответствует примерно 25-30 годам человека. На мышах и крысах были проведены опыты, в которых препарат начинали вводить в возрасте, предшествующем выключению репродуктавной функции. Оказалось, что и в этом случае эпиталамин существенно увеличивал продолжительность жизни животных. Следует подчеркнуть, что во всех упомянутых наших опытах применение эпиталамина наряду с увеличением продолжительности жизни сопровождалось уменьшением частоты развития опухолей (Anisimov et al., 1994; Анисимов, 1998). Эпиталамин эффективно замедлял старение D. melanogaster (Anisimov et al., 1997).

Весьма перспективны результаты применения эпиталамина в клинической практике для профилактики преждевременного старения и развития возрастной патологии у человека (Хавинсон и соавт., 1998; Коркушко и др., 2002).

В 1987 г. Pierpaoli и Maestroni сообщили о том, что старые мыши, которым с питьевой водой на ночь давали мелатонин, жили на 20 % дольше контрольных и выглядели явно бодрее последних. Эти данные были воспроизведены на мышах различных линий и крысах, хотя геропротекторный эффект мелатонина не был одинаков и иногда отсутствовал (Анисимов, 1998; Anisimov et al., 2001). Более того, в ряде работ было установлено, что мелатонин при длительном его введении может увеличивать частоту развития новообразований (Романенко, 1983; Pierpaoli et al., 1991; Lipman et al., 1998; Anisimov et al., 2001).

Пересадка в вилочковую железу или область эпифиза старых мышей эпифиза от молодых доноров также приводила к увеличению продолжительности жизни животных (Pierpaoli, Regeson, 1994; Lesnikov, Pierpaoli, 1994).

Механизмы геропротскторного действия мелатонина и эпиталамина полностью не известны. Существенную роль может играть способность этих веществ угнетать свободнорадикальные процессы в организме (Reiter, 1995; Анисимов, 1998; Хавинсон и др., 199R). Как мелатонин, так и эпиталамин стимулируют клетки иммунной системы организма и замедляют старение иммунной системы, они нормализуют ряд возрастных нарушений жироуглеводного обмена, продлевают циклическую деятельность яичников у самок мышей и крыс, восстанавливают репродуктивную функцию у старых животных, обладают отчетливым антиканцерогенным эффектом (Bartsch et al., 2001; Anisimov et al., 1994, 2001c; Khavinson, 2002).

2.3 Новые направления в изучении Эпифиза.

Синтез тетрапептида эпиталона (Ala-Glu-Asp-Gly) (Khavinson et al., 2000), регулирующего функцию эпифиза, открыл новые возможности в изучении роли этой железы в старении. В серии исследований изучено действие эпиталона на D. melanogaster. Пептид добавлялся в питательную среду личинок дрозофил. После этого взрослые особи, содержавшиеся без эпиталона, в течение всей жизни имели сниженный уровень продуктов перекисного окисления липидов. Удельная активность каталазы у дрозофил 14-дневного возраста была выше после воздействия на личинок эпиталоном (Khavinson, 2002). Возможно, что снижением интенсивности свободнорадикальных процессов в организме взрослых мушек, которые вывелись из получавших эпиталон личинок, отчасти объясняется увеличение их продолжительности жизни и снижение скорости старения, описанное в работах, выполненных в двух лабораториях (Anisimov et al., 1998; Khavinson et al., 2001). В то же время после воздействия мелатонином на личинок увеличение продолжительности жизни было нечетким, поскольку зависело от пола и в одной и той же линии наблюдалось в одних поколениях дрозофил, но не в других. То же относится и к ферментам антиоксидантной защиты дрозофил при действии мелатонина. Добавление мелатонина в корм взрослых дрозофил снижало показатели содержания продуктов перекисного окисления липидов и, главным образом, окислительной модификации белков. Известно, что у насекомых имеется ариламин-М-ацетилтрансфераза, необходимая для синтеза нейротрансмиттеров и меланина, который в свою очередь нужен для склеротизации кутикулы. В гомогенатах дрозофил может образовываться эндогенный мелатонин, а добавление экзогенного мелатонина в среду обитания самок дрозофил приводит к снижению копулятивной активности и отложению яиц, что теоретически должно вести к увеличению продолжительности жизни. Если предположить, что эпиталон на стадии личинок вызывает индукцию ариламин-N-ацетилтрансферазы, которая сохраняется на всю последующую жизнь, то можно объяснить и повышение устойчивости взрослых мушек к окислительному стрессу, и увеличение их продолжительности жизни, причем к этому эффекту может иметь отношение еще и склеротизация (Khavinson, 2002).

При ежедневном внутримышечном введении старым самкам макакам (20-26 лет) эпиталона в дозе 10 мкг на животное (около 0.2 мкг/кг) в течение 10 суток вечерний (21 ч) уровень мелатонина, сниженный по сравнению с имевшимся у молодых животных (6- 8 лет) в два раза, повышался в три раза, то есть оказывался выше, чем у молодых обезьян, на которых введение эпиталона в этом отношении не действовало. Кроме того, у старых обезьян наблюдалось снижение вечернего уровня кортизола и за счет этого приближение суточного профиля секреции кортизола к свойственному молодым животным (Khavinson et al., 2001). Авторы исследования предпочитают считать, что эпиталон восстанавливает возрастную чувствительность эпифиза к норадренергической стимуляции и что действие эпиталона на секрецию кортизола вторично по отношению к его эффектам на уровне эпифиза. Однако полученные ими результаты в не меньшей мере соответствуют действию эпиталона на центральные катехоламинергические функции ЦНС, коль скоро известно, что они снижаются при старении и от них зависит активация синтеза мелатонина и ингибирование секреции кортикостероидов (Анисимов, 1998). Прямых данных для выбора между двумя вышеуказанными возможностями нет. В пользу первой из возможностей свидетельствует исследование, в котором показано, что внутрибрюшинное введение эпиталона облученным крысам сопровождается появлением ультраструктурных признаков усиления секреторной активности пинеалоцитов, нарушенной из-за облучения (Khavinson, 2002).

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32