Большинство исследователей отмечают, что супрессия у привитых, индуцированная вакциной против кори, менее длительна, чем у больных  этим  заболеванием (2, 10, 21, 36, 41, 54, 101,118).

Анализируя исследования, посвященные оценке иммунного статуса привитых вакцинами против краснухи, можно отметить, что в большинстве работ изучалась функциональная активность иммунокомпетентных клеток (64, 65, 72, 151). Изучение  функциональной активности лимфоцитов показало, что у привитых имеется угнетение продукции IgG и IgM В-клетками при стимуляции митогеном  лаконоса, угнетение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА (64, 65, 72, 151) и РРД (64, 65, 151). Снижение пролиферативного ответа на ФГА описано при иммунизации коревой-паротитно-краснушной вакциной на 1 неделе (142). Отмечалось, что снижение  пролиферативного ответа на митогены связано с присутствием вируса вакцины (65).

Значительно меньше  работ (64, 65)  посвящено  изучению субпопуляционного  состава  лимфоцитов  у привитых против краснухи. Отмечено, что  у  большинства привитых наблюдается увеличение численности Т-супрессоров на 7-10 дни и не изменяется  количество  лейкоцитов,  лимфоцитов,  Т-клеток  и Т-хелперов. Интересно отметить, что у привитых, у которых не  отмечались увеличения численности Т-супрессоров, снижение  пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА было слабо выражено.

Таким образом очевидно, что иммунизация против  краснухи  вызывает изменения как в численности, так и в функциональной активности  лимфоцитов.

При оценке неспецифических сдвигов в иммунной системе людей, иммунизированных разными гриппозными вакцинами, было показано, что инактивированные гриппозные вакцины в течение первой недели вызывали  увеличение численности В-клеток и активных Т-лимфоцитов (2, 3, 4, 119). В  то  же время расщепленные и живые гриппозные вакцины вызывали более  глубокие сдвиги в иммунном статусе привитых. Первое  введение  живых  гриппозных вакцин, изготовленных из разных штаммов вируса гриппа вызывало к 8 дню увеличение количества лейкоцитов, лимфоцитов, Т-лимфоцитов и В-клеток, которое сохранялось от 3 до 4 недель. Отмечено,  что  состояние  поликлональной стимуляции сменялось поликлональной супрессией:  наблюдалось  снижение числа лейкоцитов, лимфоцитов, Т-клеток, угнетение пролиферативного ответа на ФГА. Нормализация этих показателей у привитых наблюдалась  через 2-3 месяца после иммунизации (2, 3, 4, 40, 41,  55,  136).

У привитых расщепленными гриппозными вакцинами, так же как и живыми, наблюдали спустя 14 и 21 день  после иммунизации увеличение  числа  лимфоцитов,  Т-клеток  и,  особенно, Т-супрессоров. Количество В-клеток было увеличено до 85  дня  наблюдения (2, 4, 136). Усиление пролиферативного ответа на антиген вируса гриппа в культуре клеток совпадало с нарастанием титра  антител  (3, 29, 129). Имеются данные, что выработка антител  против вируса гриппа зависит  от  исходного уровня В-лимфоцитов (29, 119). Авторы нашли, что у привитых, у которых не было ответа на вакцину, обнаруживался  недостаток  В-лимфоцитов, несущих поверхностный IgD.

При изучении неспецифических сдвигов в численности различных  субпопуляций лимфоцитов у привитых вакцинами против клещевого энцефалита, было показано, что все 5 вариантов вакцин (3  инактивированные  неконцентрированные и 2 инактивированные  концентрированные:  хроматографическая и ультрацентрифужная) вызывали сходную картину изменений в  иммунной системе. Через неделю после  введения  препарата  увеличивалось количество активных Т-клеток, В-лимфоцитов  и  уровень  индуцированной митогеном лаконоса бласттрансформации лимфоцитов. Автор  отмечает, что период увеличения количества неспецифических Т-супрессоров  указывает на завершение специфического  иммунного  ответа,  совпадающее  по времени с существенным накоплением вируснейтрализующих антител  в  сыворотках привитых и наличием у них повышенного уровня В-лимфоцитов (2, 4).

Было показано, что количество иммунокомпетентных клеток не изменялось при иммунизации пневмококковой (98)  и  коревой-паротитно-краснушной вакцинами (142).

Снижение численности Т-клеток  зарегистрировано при иммунизации людей вакциной против желтой лихорадки (101) и  против лейшманиоза (59).

Снижение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА при  вакцинации против вирусного гепатита В отмечали на 4 и 8 дни после первого введения препарата; возвращение к исходному уровню происходило на  28  день;  сходная депрессия пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА у привитых  наблюдалась после второго введения данной вакцины (83). Другие  исследования показали, что у добровольцев, которые не ответили  на  1  введение вакцины против вирусного гепатита В выработкой специфических  антител,  отмечалось  снижение уровня Т-хелперов и увеличение числа естественных киллеров после иммунизации.

Увеличение численности лейкоцитов и лимфоцитов  вызывала  иммунизация вакциной БЦЖ (31, 139).

Таким образом, неспецифическая  перестройка  иммунной  системы  является компонентом вакцинного процесса и затрагивает в первую очередь  систему иммунорегуляторных клеток.

Как уже упоминалось, неспецифические изменения в системе  иммунокомпетентных  клеток  в течение вакцинального процесса включают 2 периода: ранний - иммуностимуляции, характеризующийся нарастанием численности всех  субпопуляций, и поздний - иммуносупрессии, включающей снижение  количества  циркулирующих Т-клеток, перераспределение численности иммунорегуляторных субпопуляций (уменьшение количества Т-хелперов и (или)  увеличение  количества Т-супрессоров) и,  как  результат,  снижение  величины  хелперно-супрессорного отношения.

Выраженность и продолжительность состояние временного иммунодефицита, которое может   индуцировать вакцинация, существенно различаются в зависимости от исходного состояния иммунной системы прививаемого, свойств вакцинного препарата, схемы его применения.

Следует отметить, что течение поствакцинального процесса у здоровых людей охарактеризовано многими авторами (1, 2, 4, 35, 36, 37, 38, 42, 50, 61) в то время как вопрос об изменениях, вызванных введением вакцинных препаратов, в иммунной системе у детей, перенесших онкологические заболевания остается неизученным.

Между тем, при решении вопроса о показаниях к вакцинации необходимо прежде всего знать состояние иммунной системы организма прививаемого, ее реактивность, в том числе изменения численности и функциональной активности Т- и В-лимфоцитов, субпопуляций иммунокомпетентных клеток, а также способность к формированию специфических антител.

СОСТОЯНИЕ  ИММУННОЙ СИСТЕМЫ  У  ДЕТЕЙ  С  СОЛИДНЫМИ  ОПУХОЛЯМИ.

 В литературе, посвященной  изучению  показателей  иммунологической реактивности организма при злокачественных  новообразованиях  у  детей, наиболее часто описываются изменения обнаруживаемые в  процессе  лечения (6, 7, 8, 18, 24, 25, 26, 62, 66, 71, 78, 93, 105, 106). И лишь единичные работы посвящены исследованию иммунного  статуса у детей, находящихся в состоянии длительной ремиссии после  окончания специфического лечения по поводу солидных  опухолей,  таких  как нефробластома, нейробластома, ретинобластома и другие (13, 17, 18, 19, 116, 120, 123, 152).

Исследования иммунитета у детей, больных нефробластомой  и  нейробластомой, проведенные Д.З.Закиряходжаевым с соавторами (17, 18, 19) показали, что при обоих видах опухоли в течение  всего  периода болезни имеются признаки умеренно выраженного  иммунодефицитного состояния с преимущественным угнетением Т-системы иммунитета. Эти  изменения обнаружены еще до начала противоопухолевых мероприятий, т.е. у нелеченных больных.

До начала терапии недостаточность Т-клеток была обусловлена, в основном, за счет субпопуляции клеток-хелперов (18). Со стороны В-лимфоцитов и сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G в периферической крови изменений выявлено не было.

Специфическая противоопухолевая терапия оказывает существенное  влияние на состояние иммунной системы. Предоперационная полихимиотерапия значительно снижает показатели Т-клеточного иммунитета; присоединение лучевой терапии приводит, по данным авторов, к резкому истощению лимфоидного пула с изменением во всех субпопуляциях Т-лимфоцитов. На фоне комбинированной терапии у всех детей сохранялось достоверное снижение относительного и абсолютного числа зрелых Т-лимфоцитов и клеток хелперов. Число NK-клеток в периферической крови оставалось высоким, что свидетельствует о сохранении  общей противоопухолевой реакции системы естественных киллеров.

При использовании моноклональных антител авторы не выявили существенного влияния различных видов противоопухолевой терапии  на показатели иммунитета; у больных, которые получали только оперативное лечение, также отмечалось уменьшение всех зрелых Т-клеток.   

При изучении иммунологических показателей у  больных с двумя  разными локализациями солидных опухолей - нефробластомой и нейробластомой  в  стадии длительной клинической ремиссии авторы обнаружили  некоторые общие закономерности в изменении структуры лимфойдного пула  периферической крови. На фоне нормального относительного и абсолютного числа лимфоцитов уровень зрелых Т-клеток был низким. Эти изменения, по-видимому, не зависят от вида  опухоли, стадии заболевания и характера ранее проведенной противоопухолевой терапии.

Для нефробластомы характерна большая сохранность абсолютного  числа и соотношения основных субпопуляций Т-лимфоцитов  - Т-хелперов/Т-супрессоров, реакции естественных киллеров, более быстрое  восстановление иммунологических показателей после проведения терапии (17, 18, 19).

Изменения со стороны клеточного иммунитета у пациентов со  злокачественными  новообразованиями, получавших полихимиотерапию, лучевую терапию, выраженные в снижении количества иммунокомпетентных клеток, в основном зрелых  Т-лимфоцитов,  Т-хелперов и проявляющиеся в анергии  к  туберкулину  и  другим  вирусным,  бактериальным или паразитарным аллергенам описана и другими авторами (81, 105, 111, 112).

Schneider заметил частую анергию в тесте (ослабленной) гиперчувствительности замедленного типа с  BCG-вакциной,  с  постоянным  снижением способности лимфоцитов трансформироваться в базофильные клетки, лимфоцитопению (124, 131).

Гуморальный иммунитет, как правило, страдает  незначительно,  особенно на ранних стадиях заболевания (17, 18, 19, 93, 106).

Таким образом, изменения показателей иммунного статуса у больных онкологическими заболеваниями были обнаружены на всех этапах развития болезни: до применения терапии, на фоне противоопухолевого лечения и в состоянии длительной ремиссии. Это свидетельствует о стойком нарушении системы  иммунитета у больных детей.

По-видимому, изменения лимфоидных клеток периферической крови не носят специфического характера, так как были описаны при различных видах онкологической и неонкологической патологии.

По данным мировой статистики ежегодно 15-20 детей  из  100 тысяч заболевают злокачественным новообразованием.   По расчетам Heiney (1989) к 2000 году на каждую 1000 молодых людей в возрасте 21-29 лет будет приходиться 1, выздоровевший от рака. Принято считать 10-летний срок ремиссии гарантией полного выздоровления.  Прогресс в лечении злокачественных опухолей позволил добиться излечения более 80% детей, больных лимфогранулематозом (Lemerie G. 1988), 98% больных раком щитовидной железы, 60% раком носоглотки  (Mewhirter N.R. et al.,1989), 60% больных различными саркомами, 80-85% - нефробластомами, нейробластомами, ретинобластомами (11, 12, 13).

Как мы упоминали выше, по данным московского канцер-регистра под  наблюдением  находится 345 детей, излеченных от солидных злокачественных новообразований.

ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА  ИНФЕКЦИОННЫХ  ЗАБОЛЕВАНИЙ  У ДЕТЕЙ  С  ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ  ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.

Иммунопрофилактика, направленная на обеспечение защиты от инфекционных заболеваний, в первую очередь предусматривает вакцинацию ослабленных и больных детей, которым инфекция может грозить непредсказуемыми последствиями.

Между тем, состояние иммунной недостаточности у детей, перенесших онкологическое заболевание и получавших химио-лучевую терапию, может неблагоприятно сказаться на повышенной восприимчивости таких детей к вирусным и бактериальным инфекциям, которые могут тяжело протекать на фоне ослабления защитных потенций организма. Известно, что длительная неспецифическая супрессия является благоприятным фоном для развития инфекций и других заболеваний, снижает ранее сформированный иммунитет (2, 3). 

Исследования уровня специфических антител против различных  инфекционных заболеваний у больных, получавших  комплексное  противоопухолевое лечение, включающее в  себя  полихимиотерапию, лучевую терапию и, при необходимости, оперативное лечение, показали, что у пациентов, леченных по поводу  злокачественных заболеваний крови, определяются значительно более низкие титры антител, чем у пациентов, леченных от солидных опухолей. (105, 122, 125).

Вышесказанное свидетельствует о том, что проблема защиты детей, излеченных от злокачественных новообразований, с помощью вакцинопрофилактики является весьма актуальной.

Известно, что введение инактивированных вакцин не связано с серьезным риском для лиц с недостаточностью иммунной системы. Даже больные приобретенным иммунодефицитом (СПИД), люди с удаленной селезенкой переносят иммунизации инактивированными вакцинами, как правило, без осложнений и вырабатывают необходимый иммунитет (79, 80, 145). инактивированные вакцины могут применяться всем иммунодефицитным лицам по обычным дозам и схемам, или за 2 недели до начала курса иммуносупрессивной терапии, или по крайней мере через 3 месяца после его окончания (153, 154).

В то же время при введении живых вакцин, на фоне имеющегося иммунодефицита возможна диссеминация вируса с поражением внутренних органов (включая гепатит, пневмонию, энцефалит), в связи с чем использование большинства живых вакцин не рекомендуется (61).

Как упоминалось выше, большое значение имеет состояние реактивности иммунной системы прививаемого, в частности, способность к формированию достаточно напряженного иммунитета. Организм прививаемого должен не только вырабатывать специфические антитела, но и сохранять иммунологическую память в течение длительного времени, позволяющую обеспечить ревакцинаторный эффект с ускоренным синтезом антител (1).

Имеющийся опыт применения рекомбинантной вакцины против гепатита В у детей с солидными опухолями показал относительно низкую эффективность вакцинации у пациентов, получавших во время иммунизации противоопухолевую терапию (сероконверсия специфических антител до защитного уровня отмечалась лишь у 35,6% пациентов). Проведение вакцинации после окончания специфического лечения позволило добиться высокого уровня сероконверсии у 90% детей. (76, 89, 126, 127, 130, 141). Indolfi c cоавторами (103, 104) успешно иммунизировали 80 детей в возрасте до 16 лет, страдавших различными видами онкологической патологии (23 из них с солидными опухолями) и отметили хорошую переносимость детьми прививок и выраженную сероконверсию у большинства детей.

Применение живой вакцины против ветряной оспы (Oka/Merck)  у детей с онкологическими заболеваниями, находящихся в состоянии ремиссии в течение 3 месяцев и более, позволило снизить риск заболевания этой инфекцией у таких детей. Результаты обширного клинического применения живой вакцины против ветряной оспы в Японии и ряде европейских стран в течение последних 10 лет показали, что дети со злокачественными заболеваниями могут быть безопасно и эффективно иммунизированы при условии, что: эти пациенты находятся в состоянии ремиссии; нет нарушений их клеточно-опосредованного иммунитета (при использовании теста с фитогемаглютинином  или сходными митогенами); поддерживающая химиотерапия прекращается за 1 неделю до и 1 неделю после вакцинации. Иммунный ответ наблюдался у высокого процента вакцинированных. У 15,8% иммунизированных после прививки наблюдались симптомы, напоминающие ветряную оспу, но они были слабыми. У детей с Т-клеточным лейкозом или злокачественной лимфомой клинические реакции были более частыми и более сильными,  чем у детей с острым лейкозом и солидными опухолями. Иммунокомпрометированным детям рекомендуется дополнительная ревакцинация через 6 месяцев в связи с тем, что у них отмечается низкие уровни специфических антител. Авторы считают, что риск от вакцинации против ветряной оспы детей с онкологическими  заболеваниями несравненно ниже, чем от самой инфекции, тем более, что не было выявлено какого-либо участия вакцинного вируса в развитии злокачественных процессов (68, 74, 90, 91, 95, 97, 115, 147).

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17