В какой-то степени вакцинация вмешивается в систему поддержания иммунологического гомеостаза.

Неспецифические сдвиги в состоянии иммунной системы могут быть обозначены как ее “возмущение”. Этот феномен постоянно сопровождает иммунный ответ, но его интенсивность и длительность резко варьируют в зависимости от ряда параметров, в том числе  - индивидуальной реактивности организма прививаемого, а также свойств вакцины, вводимой дозы, кратности ее введения (38,39, 40, 41).

Несмотря на резкие количественные различия, сдвиги в иммунной системе, возникающие при введении различных вакцин, имеют ряд общих черт.

Неспецифическая перестройка иммунной системы после вакцинации протекает в 2 фазы: 1-я, ранняя - фаза иммуностимуляции, для нее характерно повышение количества циркулирующих лимфоцитов, принадлежащих к различным субпопуляциям. Соотношение субпопуляций Т-хелперы/Т-супрессоры увеличивается. Длительность этой фазы 2-3 недели. 2-я фаза - некоторого угнетения иммунной системы. Это фаза временного Т-иммунодефицита. Характерно снижение численности всех субпопуляций, особенно Т-клеток, причем в основном за счет Т-хелперов. Вероятно, это состояние возникает в результате изменений в иммунной системе, направленных на необходимое для организма   ограничение и угнетение специфического иммунного ответа на антиген вакцины. Т-супрессоры, появление которых индуцировано антигеном, угнетают клеточную пролиферацию в различных тканях - костном мозге, почке, роговице и др., а Т-хелперы стимулируют ее. Временный иммунодефицит, являющийся компонентом вакцинного процесса, обнаруживается в снижении количества лимфоцитов крови, Т-хелперов, иммунорегуляторного индекса (ИРИ), угнетении способности отвечать на митогены, снижении способности к специфическому иммунному ответу (продукции антител) на гомологичные и гетерологичные антиген, повышении или малом изменении числа Т-супрессоров (39). Создается четкое впечатление, что высокому уровню иммунного ответа на разные вакцинные препараты соответствует низкий уровень активности Т-супрессоров, а снижению иммунного ответа предшествует или соответствует высокий уровень активности этих клеток (51). Вакцинный процесс почти всегда включает появление большого количества незрелых иммунокомпетентных клеток (38,39, 40, 41).

Рассмотрим изменения в иммунной системе вызванные введением различных вакцинных препаратов.

При ревакцинации взрослых людей АДС-М анатоксином, содержащим  5LF дифтерийного и 5 ЕС столбнячного анатоксинов, основные сдвиги  в  численности субпопуляций лимфоцитов и величины хелперно-супрессорного отношения приходились на 1-2 неделю после  вакцинации  и  заключались  в незначительном увеличении их количества. В дальнейшем уровень большинства субпопуляций приходил к норме, но с численностью иммунорегуляторных клеток этого не происходило: к 5 неделе после  ревакцинации  количество Т-супрессоров нарастало или сохранялось на прежнем уровне,  количество Т-хелперов и величина хелперно-супрессорного отношения снижались. Отмечалось резкое увеличение количества незрелых Т-клеток и увеличение численности В-клеток. Через 5 недель после иммунизации у  всех привитых были выявлены защитные титры противодифтерийных  и  противостолбнячных антител, в том числе и у лиц, у которых до прививки титр антител  был ниже защитного (40, 41, 44).

    При ревакцинации детей 9 лет было показано, что  в  этом  возрасте напряженность противодифтерийного и противостолбнячного  иммунитета, вызванная предыдущей вакцинацией (в  6  лет) еще достаточно высока. Однако этим детям была проведена плановая  возрастная ревакцинация. При анализе влияния ревакцинации  стандартной  дозой АДС-М анатоксина на иммунную систему детей обращает на себя внимание резкое угнетение иммунной системы (снижение относительного и абсолютного числа зрелых Т-лимфоцитов, Т-супрессоров, В-лимфоцитов),  кроме  Т-хелперов,  в  течение 1,5-2 месяцев наблюдения, в то время как доза АДС-М анатоксина, содержащая 1LF + 1ЕС на  всех  сроках обследования вызывала стимуляцию иммунокомпетентных  клеток.  Доза 2,5LF + 2,5ЕС, наряду со стимуляцией, на более поздних сроках  вызывала угнетение численности  Т-клеток,  Т-хелперов,  крупных  гранулярных лимфоцитов, активированных Т-клеток и хелперно-супрессорного отношения (39, 40, 41, 44).

При  иммунизации  дифтерийно-столбнячным  анатоксином  наблюдались увеличение численности Т-лимфоцитов и естественных  киллеров  через  3 недели после вакцинации (144). Сравнительное изучение  неспецифических сдвигов в системе иммунокомпетентных клеток, вызываемых введением  нативного столбнячного анатоксина и адсорбированного столбнячного анатоксина, показало, что введение нативного столбнячного  анатоксина  фактически  не вызывало изменений в иммунном статусе привитых. В то же  время  введение адсорбируемого столбнячного анатоксина вызывало  стойкое  увеличение численности лимфоцитов, Т-клеток, незрелых  Т-клеток,  Т-супрессоров, В-клеток и снижение количества Т-хелперов, зрелых Т-клеток и  величины хелперно-супрессорного отношения, которое сочеталось со  снижением активности лимфоцитов в реакции бласттрансформации на аллогенные лимфоциты (82).

Показано, что при иммунизации коревыми вакцинами (живой и  убитой) у здоровых людей наблюдается угнетение пролиферативного ответа  лимфоцитов на фитогемагглютинин (ФГА) в течение первых 2 недель и нормализация к 3 неделе  (54, 101). Отмечается угнетение образования хемотаксического фактора лимфоцитами при стимуляции митогеном Конканавалином А и антигенами кори  в течение 3 недель от момента  вакцинации  (101).  Исследование  субпопуляционного состава лимфоцитов при вакцинации проводилось рядом авторов. Одни из них  не выявили изменений в  численности  иммунокомпетентных клеток (101,118). Другие исследователи  наблюдали  снижение  численности лимфоцитов, зрелых Т-клеток и увеличение числа "нулевых клеток" на 3-5 день после иммунизации (54). Отмечалось изменение  численности  Т-супрессоров (118). Было показано, что увеличение  численности Т-супрессоров у здоровых людей наблюдается в первые 7 дней  после иммунизации живой коревой вакциной, а у людей с  признаками  атопии увеличение численности этих клеток было более длительным (от 7  до  14 дней) (54,  101, 118).

Большинство исследователей отмечают, что супрессия у привитых, индуцированная вакциной против кори, менее длительна, чем у больных  этим  заболеванием (2, 10, 21, 36, 41, 54, 101,118).

Анализируя исследования, посвященные оценке иммунного статуса привитых вакцинами против краснухи, можно отметить, что в большинстве работ изучалась функциональная активность иммунокомпетентных клеток (64, 65, 72, 151). Изучение  функциональной активности лимфоцитов показало, что у привитых имеется угнетение продукции IgG и IgM В-клетками при стимуляции митогеном  лаконоса, угнетение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА (64, 65, 72, 151) и РРД (64, 65, 151). Снижение пролиферативного ответа на ФГА описано при иммунизации коревой-паротитно-краснушной вакциной на 1 неделе (142). Отмечалось, что снижение  пролиферативного ответа на митогены связано с присутствием вируса вакцины (65).

Значительно меньше  работ (64, 65)  посвящено  изучению субпопуляционного  состава  лимфоцитов  у привитых против краснухи. Отмечено, что  у  большинства привитых наблюдается увеличение численности Т-супрессоров на 7-10 дни и не изменяется  количество  лейкоцитов,  лимфоцитов,  Т-клеток  и Т-хелперов. Интересно отметить, что у привитых, у которых не  отмечались увеличения численности Т-супрессоров, снижение  пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА было слабо выражено.

Таким образом очевидно, что иммунизация против  краснухи  вызывает изменения как в численности, так и в функциональной активности  лимфоцитов.

При оценке неспецифических сдвигов в иммунной системе людей, иммунизированных разными гриппозными вакцинами, было показано, что инактивированные гриппозные вакцины в течение первой недели вызывали  увеличение численности В-клеток и активных Т-лимфоцитов (2, 3, 4, 119). В  то  же время расщепленные и живые гриппозные вакцины вызывали более  глубокие сдвиги в иммунном статусе привитых. Первое  введение  живых  гриппозных вакцин, изготовленных из разных штаммов вируса гриппа вызывало к 8 дню увеличение количества лейкоцитов, лимфоцитов, Т-лимфоцитов и В-клеток, которое сохранялось от 3 до 4 недель. Отмечено,  что  состояние  поликлональной стимуляции сменялось поликлональной супрессией:  наблюдалось  снижение числа лейкоцитов, лимфоцитов, Т-клеток, угнетение пролиферативного ответа на ФГА. Нормализация этих показателей у привитых наблюдалась  через 2-3 месяца после иммунизации (2, 3, 4, 40, 41,  55,  136).

У привитых расщепленными гриппозными вакцинами, так же как и живыми, наблюдали спустя 14 и 21 день  после иммунизации увеличение  числа  лимфоцитов,  Т-клеток  и,  особенно, Т-супрессоров. Количество В-клеток было увеличено до 85  дня  наблюдения (2, 4, 136). Усиление пролиферативного ответа на антиген вируса гриппа в культуре клеток совпадало с нарастанием титра  антител  (3, 29, 129). Имеются данные, что выработка антител  против вируса гриппа зависит  от  исходного уровня В-лимфоцитов (29, 119). Авторы нашли, что у привитых, у которых не было ответа на вакцину, обнаруживался  недостаток  В-лимфоцитов, несущих поверхностный IgD.

При изучении неспецифических сдвигов в численности различных  субпопуляций лимфоцитов у привитых вакцинами против клещевого энцефалита, было показано, что все 5 вариантов вакцин (3  инактивированные  неконцентрированные и 2 инактивированные  концентрированные:  хроматографическая и ультрацентрифужная) вызывали сходную картину изменений в  иммунной системе. Через неделю после  введения  препарата  увеличивалось количество активных Т-клеток, В-лимфоцитов  и  уровень  индуцированной митогеном лаконоса бласттрансформации лимфоцитов. Автор  отмечает, что период увеличения количества неспецифических Т-супрессоров  указывает на завершение специфического  иммунного  ответа,  совпадающее  по времени с существенным накоплением вируснейтрализующих антител  в  сыворотках привитых и наличием у них повышенного уровня В-лимфоцитов (2, 4).

Было показано, что количество иммунокомпетентных клеток не изменялось при иммунизации пневмококковой (98)  и  коревой-паротитно-краснушной вакцинами (142).

Снижение численности Т-клеток  зарегистрировано при иммунизации людей вакциной против желтой лихорадки (101) и  против лейшманиоза (59).

Снижение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА при  вакцинации против вирусного гепатита В отмечали на 4 и 8 дни после первого введения препарата; возвращение к исходному уровню происходило на  28  день;  сходная депрессия пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА у привитых  наблюдалась после второго введения данной вакцины (83). Другие  исследования показали, что у добровольцев, которые не ответили  на  1  введение вакцины против вирусного гепатита В выработкой специфических  антител,  отмечалось  снижение уровня Т-хелперов и увеличение числа естественных киллеров после иммунизации.

Увеличение численности лейкоцитов и лимфоцитов  вызывала  иммунизация вакциной БЦЖ (31, 139).

Таким образом, неспецифическая  перестройка  иммунной  системы  является компонентом вакцинного процесса и затрагивает в первую очередь  систему иммунорегуляторных клеток.

Как уже упоминалось, неспецифические изменения в системе  иммунокомпетентных  клеток  в течение вакцинального процесса включают 2 периода: ранний - иммуностимуляции, характеризующийся нарастанием численности всех  субпопуляций, и поздний - иммуносупрессии, включающей снижение  количества  циркулирующих Т-клеток, перераспределение численности иммунорегуляторных субпопуляций (уменьшение количества Т-хелперов и (или)  увеличение  количества Т-супрессоров) и,  как  результат,  снижение  величины  хелперно-супрессорного отношения.

Выраженность и продолжительность состояние временного иммунодефицита, которое может   индуцировать вакцинация, существенно различаются в зависимости от исходного состояния иммунной системы прививаемого, свойств вакцинного препарата, схемы его применения.

Следует отметить, что течение поствакцинального процесса у здоровых людей охарактеризовано многими авторами (1, 2, 4, 35, 36, 37, 38, 42, 50, 61) в то время как вопрос об изменениях, вызванных введением вакцинных препаратов, в иммунной системе у детей, перенесших онкологические заболевания остается неизученным.

Между тем, при решении вопроса о показаниях к вакцинации необходимо прежде всего знать состояние иммунной системы организма прививаемого, ее реактивность, в том числе изменения численности и функциональной активности Т- и В-лимфоцитов, субпопуляций иммунокомпетентных клеток, а также способность к формированию специфических антител.

СОСТОЯНИЕ  ИММУННОЙ СИСТЕМЫ  У  ДЕТЕЙ  С  СОЛИДНЫМИ  ОПУХОЛЯМИ.

 В литературе, посвященной  изучению  показателей  иммунологической реактивности организма при злокачественных  новообразованиях  у  детей, наиболее часто описываются изменения обнаруживаемые в  процессе  лечения (6, 7, 8, 18, 24, 25, 26, 62, 66, 71, 78, 93, 105, 106). И лишь единичные работы посвящены исследованию иммунного  статуса у детей, находящихся в состоянии длительной ремиссии после  окончания специфического лечения по поводу солидных  опухолей,  таких  как нефробластома, нейробластома, ретинобластома и другие (13, 17, 18, 19, 116, 120, 123, 152).

Исследования иммунитета у детей, больных нефробластомой  и  нейробластомой, проведенные Д.З.Закиряходжаевым с соавторами (17, 18, 19) показали, что при обоих видах опухоли в течение  всего  периода болезни имеются признаки умеренно выраженного  иммунодефицитного состояния с преимущественным угнетением Т-системы иммунитета. Эти  изменения обнаружены еще до начала противоопухолевых мероприятий, т.е. у нелеченных больных.

До начала терапии недостаточность Т-клеток была обусловлена, в основном, за счет субпопуляции клеток-хелперов (18). Со стороны В-лимфоцитов и сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G в периферической крови изменений выявлено не было.

Специфическая противоопухолевая терапия оказывает существенное  влияние на состояние иммунной системы. Предоперационная полихимиотерапия значительно снижает показатели Т-клеточного иммунитета; присоединение лучевой терапии приводит, по данным авторов, к резкому истощению лимфоидного пула с изменением во всех субпопуляциях Т-лимфоцитов. На фоне комбинированной терапии у всех детей сохранялось достоверное снижение относительного и абсолютного числа зрелых Т-лимфоцитов и клеток хелперов. Число NK-клеток в периферической крови оставалось высоким, что свидетельствует о сохранении  общей противоопухолевой реакции системы естественных киллеров.

При использовании моноклональных антител авторы не выявили существенного влияния различных видов противоопухолевой терапии  на показатели иммунитета; у больных, которые получали только оперативное лечение, также отмечалось уменьшение всех зрелых Т-клеток.   

При изучении иммунологических показателей у  больных с двумя  разными локализациями солидных опухолей - нефробластомой и нейробластомой  в  стадии длительной клинической ремиссии авторы обнаружили  некоторые общие закономерности в изменении структуры лимфойдного пула  периферической крови. На фоне нормального относительного и абсолютного числа лимфоцитов уровень зрелых Т-клеток был низким. Эти изменения, по-видимому, не зависят от вида  опухоли, стадии заболевания и характера ранее проведенной противоопухолевой терапии.

Для нефробластомы характерна большая сохранность абсолютного  числа и соотношения основных субпопуляций Т-лимфоцитов  - Т-хелперов/Т-супрессоров, реакции естественных киллеров, более быстрое  восстановление иммунологических показателей после проведения терапии (17, 18, 19).

Изменения со стороны клеточного иммунитета у пациентов со  злокачественными  новообразованиями, получавших полихимиотерапию, лучевую терапию, выраженные в снижении количества иммунокомпетентных клеток, в основном зрелых  Т-лимфоцитов,  Т-хелперов и проявляющиеся в анергии  к  туберкулину  и  другим  вирусным,  бактериальным или паразитарным аллергенам описана и другими авторами (81, 105, 111, 112).

Schneider заметил частую анергию в тесте (ослабленной) гиперчувствительности замедленного типа с  BCG-вакциной,  с  постоянным  снижением способности лимфоцитов трансформироваться в базофильные клетки, лимфоцитопению (124, 131).

Гуморальный иммунитет, как правило, страдает  незначительно,  особенно на ранних стадиях заболевания (17, 18, 19, 93, 106).

Таким образом, изменения показателей иммунного статуса у больных онкологическими заболеваниями были обнаружены на всех этапах развития болезни: до применения терапии, на фоне противоопухолевого лечения и в состоянии длительной ремиссии. Это свидетельствует о стойком нарушении системы  иммунитета у больных детей.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17