Фармакологическая систематика современных ноотропных средств значительно затруднена из-за отсутствия четких представлений о механизмах их действия на нейрохимические процессы. Например, классический представитель этой группы - пирацетам, наряду с неоднозначным влиянием на ГАМК - ергическую систему, стимулирует высвобождение ацетилхолина, а также повышает синтез дофамина и норадреналина в мозге.

В отличие от других классов психотропных средств, глобальное терапевтическое действие ноотропов можно определить как антигипоксическое или нейрометаболическое.

А.И. Нисс (1984) выделил 12 параметров клинической активности нейрометаболических стимуляторов:

1. Психостимулирующее действие (влияние на апатию, гипобулию, аспонтанность, бедность побуждений, психическую инертность, психомоторную заторможенность).

2. Антиастеническое действие (влияние на слабость, вялость, истощаемость, явления психической и физической астении).

3. Седативное (транквилизирующее) действие (влияние на раздражительность, эмоциональную возбудимость).

4. Антидепрессивное действие (влияние на снижение настроения).

5. Действие, повышающее уровень бодрствования, ясность сознания (влияние на состояние угнетенного и помраченного состояния).

6. Антиэпилептическое действие (влияние на эпилептическую пароксизмальную активность).

7. Ноотропное действие (влияние на задержку развития или нарушения высших корковых функций, уровень суждений и критических возможностей, укрепление кортикального контроля субкортикальных уровней активности).

8. Мнемотропное действие (влияние на память, обучаемость).

9. Адаптогенное действие (влияние на толерантность к различным экзогенным факторам, в том числе медикаментам).

10. Вазовегетативное действие (влияние на головную боль, головокружение, вегетативную неустойчивость при церебрастенических синдромах).

11. Антипаркинсоническое действие (влияние на эстрапирамидные паркинсонические расстройства - гипокинето-гипертонический синдром).

12. Антидискинетическое действие (влияние на экстрапирамидные дискинетические расстройства).

Антиастеническое, вегето-стабилизирующее, повышающее уровень сознания и адаптогенное действия в той или иной степени присущи всем представителям этого класса препаратов, остальные эффекты, в том числе, ноотропный, более избирательны.

В последнее время ноотропные свойства были обнаружены у транквилизатора мебикара (Макарчиков Н.С. с соавт., 1994) и новых отечественных препаратов - димефосфана (Менделевич Ю.М., Акберова С.А., 1994), мексидола, семакса, фентропила, нооглютила и дипептидов пирролидинкарбоновых кислот (Воронина Т.А., 1995., Островская Р.У. с соавт., 1995 и др.) [6].

1. Пирацетам (ноотропил). 2-Оксо-1 –пирролидинилацетамид. Пирацетам усиливает синтез нуклеиновых кислот и белков в организме, что приводит в конечном итоге к мощному усилению анаболизма не только в клетках нервной системы, но и в волокнах скелетной мускулатуры, клетках печени и т.д. В результате усиления синтеза белков ускоряется течение восстановительных и адаптивных реакций организма, повышается физическая работоспособность. Повышается энергетический потенциал клеток за счет усиления синтеза АТФ и повышается их устойчивость к различным неблагоприятным факторам: интоксикации, кислородному голоданию, высоким температурам и т.д. Ускоряется синтез фосфолипидов, принимающих участие в формировании клеточных мембран и нормализующих холестериновый обмен. Пирацетам оказывает благоприятное воздействие на структуру митохондрий - основных энергетических субъединиц клетки, что лежит в основе значительного повышения выносливости и аэробной производительности.

В медицине препарат назначают для восстановления нервно-психической деятельности и работоспособности после черепно-мозговых травм, инсультов, интоксикаций, нервно-психических срывов и т.д. Препарат не только малотоксичен, но в терапевтических дозах оказывает дезинтоксикационное действие, способствует выведению токсических веществ из организма. Пирацетам достаточно эффективен при депрессиях, сопровождающихся вялостью, апатией, снижением настроения и работоспособности.

Пирацетам вызывает быстро наступающее увеличение энергетического потенциала клетки, активирует аденилаткиназу, повышая скорость оборота аденилнуклеотидов, увеличивает активность ферментов дыхательной цепи. Уже при однократном введении препарата в дозе 100 мг/кг имеет место стимуляция синтеза РHК; в пробирочных экспериментах показано повышение скорости включения меченого лейцина в белок и меченого уридина в РHК. Показана способность препарата предотвращать характерное для старения снижение активности полирибосомального аппарата, ответственного за синтез протеина и нуклеинов.

Описанные эффекты пирацетама в отношении скорости синтеза РHК могут составить одну из причин благоприятного влияния пирацетама на процессы обучения. В этом отношении определенное сходство с пирацетамом проявляет предшественник пиримидиновых нуклеотидов - оротовая кислота. Четких данных о влияниях, оказываемых на скорость синтеза белка и РHК другими ноотропами, в литературе не имеется. Однако способность значительно повышать энергетический потенциал клетки для некоторых из них изучена довольно подробно. Особый интерес в этом отношении представляют производные аповинкамовой кислоты (винкамин, кавинтон). Препараты этой группы, применяемые в клинической практике с целью избирательного улучшения мозгового кровообращения и некоторого антиагрегационного эффекта, повышают устойчивость мозга к гипоксии также за счет, непосредственного воздействия на мозговой метаболизм. При анализе патогенеза тех заболеваний, которые принято считать объектом воздействия ноотропов, становится очевидным, что значительную часть показаний к их применению составляют состояния, в развитии которых важную роль играет дефицит доставки энергетических субстратов. Роль гипоксического фактора в развитии острых нарушений кровообращения мозга совершенно очевидна. В патогенезе постепенно нарастающих органических поражений головного мозга в пожилом возрасте, которые встречаются в геронтопсихиатрии, также играет важную роль циркуляторная гипоксия; при этом наряду с атеросклерозом, поражающим все большее число церебральных сосудов, кислородная недостаточность мозга усугубляется за счет нарастания агрегации тромбоцитов, частого сочетания церебрального атеросклероза с ишемической болезнью сердца, легочной недостаточностью, склонностью к спазмированию сосудов вследствие недостаточной пластичности нервной системы.

Способность пирацетама уменьшать обусловленные гипоксическими воздействиями нарушения за счет своего биоэнергетического действия составляет основу положительного клинического эффекта пирацетама при всех этих разнообразных по происхождению состояниях. Это означает, в свою очередь, что различные модели гипоксических состояний могут быть использованы в эксперименте для прогнозирования ноотропной активности препаратов и что некоторые из соединений, проявляющих четкую и избирательную антигипоксическую активность, могут оказаться потенциальными ноотропами [17].

2. Пантогам. Кальциевая соль D-(+)-a,y, диокси-b-b-диметилбутирил-аминомаслянаякислота.

Пантогам (П) является производным пантотеновой и гамма-аминомасляной кислот. Фармакологические свойства пантогама являют собой симбиоз эффектов пантотеновой и гамма-аминомасляной кислот (гамма-аминомасляная кислота является тормозным медиатором ЦНС). Пантогам резко понижает основной обмен, вызывает значительную прибавку массы тела, повышает синтез ацетилхолина и как следствие мышечную силу. Под влиянием пантогама улучшается энергетический обмен, увеличиваются в размерах митохондрий, повышается общая выносливость.
Пантогам усиливает процессы торможения в ЦНС, уменьшает потребность организма в кислороде и энергетических субстратах. П усиливает синтез нуклеиновых кислот и белка, повышает содержание в организме стероидов. По анаболическому действию пантогам превосходит пантотеновую кислоту, обладая помимо анаболического, еще противосудорожным и гипотензивным свойствами.

Психоэнергизаторы - относительно новая группа лекарственных веществ. Все препараты данной группы способны повышать силу и подвижность нервных процессов, умственную и физическую работоспособность.

1. Ацефен (Центрофеноксин). b-Диметиламиноэтилового эфира пара-хлор-фенокси-уксусной кислоты гадрохлорид.

Ацефен был открыт при разработке стимуляторов роста растений. В основе анаболического и психостимулирующего действия ацефена лежит его способность повышать содержание холина в головном мозге и периферических нервных структурах, что приводит к усилению деятельности холинергетических структур. При этом повышается скорость проведения нервного импульса по нервным стволам, усиливается синтез ацетилхолина. Ацефен в высшей степени благоприятно воздействует на липидный обмен, усиливая синтез фосфолипидов мозга, мембран нервных клеток и печени. Данный механизм лежит в основе значительного улучшения памяти на фоне применения ацефена. Ацефен снижает содержание в клетках мозга липофусцина, который является "пигментом старения", тем самым оказывая "омолаживающее" действие на ЦНС.

Антигипоксанты - класс соединений, повышающих устойчивость организма к недостатку кислорода. Из этой группы препаратов внимание привлекает аксибутират натрия, как препарат, обладающий значительным анаболическим действием.

1.    Оксибутират натрия. Натриевая соль γ-оксимасляной кислоты

Оксибутират натрия является исключительно сильным антигипоксантом,  защищающим организм от кислородного голодания в разряженной   атмосфере, при больших физических нагрузках, при тяжелых сосудистых заболеваниях и поражениях дыхательного аппарата. Антигипоксические свойства оксибутирата связаны с его способностью активизировать бескислородное окисление энергетических субстратов и уменьшать потребность организма в кислороде. Кроме того, оксибутират натрия сам способен расщепляться с образованием энергии, запасаемой в виде АТФ. Благодаря всем этим свойствам, оксибутират натрия является на сегодняшний день самым эффективным средством для развития выносливости.

Анаболическое действие оксибутирата выражается в усилении синтетических процессов в организме и замедлении процессов катаболизма. В результате хронического ведения оксибутирата натрия значительно повышается содержание в крови соматотропного гормона, а также картизола, значительно снижается содержание молочной кислоты. Под действием оксибутирата происходит гипертрофия митохондрий и мышечных волокон, увеличивается количество гликогена в мышцах и в печени.

Оксибутират натрия обладает выраженным адаптивным и антистрессовым действием, в малых дозах вызывает легкую заторможенность с элементами эйфории, в средних - сон, а в больших дозах - наркоз. Оксибутират является мощным средством для неспецифической адаптации ко всем экстремальным воздействиям.

В медицине оксибутират натрия используется как успокаивающее, противосудорожное, наркозное средство, а так же в качестве снотворного. В реанимационной практике оксибутират широко используется как средство повышающее неспецифическую адаптацию и выживаемость тяжелых больных [17].

5. Методы получения.

5.1 Ацефен

Ацефен (4) образуется при взаимодействии хлорангидрида п‑хлор‑феноксиуксусной кислоты (2) с диметиламиноэтанолом (3) в среде хлороформа или дихлорэтана с последующим переводом b‑диметил‑миноэтилового эфира п-хлорфеноксиуксусной кислоты в его гидрохлорид (4).

1. b-Диметиламиноэтиловый эфир п-хлорфеноксиуксусной кислоты

К кипящему раствору 0,318 кг (1,7 мол) (1) и 1 мл пиридина в 1,2 л безводного дихлорэтана при перемешивании за 30—40 минут прибавляют 0,325 кг тионилхлорида. Реакционную массу кипятят 4 часа и упаривают в вакууме. Полученный технический (2) растворяют в 340 мл безводного дихлорэтана и приливают в течение 1 часа 0,19 кг (2,13 мол) (3) (т. кип. 132‑136°, содержание влаги не выше 0,8%). Смесь кипятят 2 часа, оставляют на 15 часов, после чего выливают на 0,2 кг льда и 1 л воды, перемешивают и отстаивают 30 минут. Слой дихлорэтана отделяют, а к водному слою, содержащему (4), добавляют 3,8 л хлорбензола и смесь охлаждают до 5°. При перемешивании к смеси прибавляют 70 г едкого натра в виде 40% водного раствора до рН 11,0-12.0 в водном слое, раствор основания (4) в хлорбензоле отстаивают и сушат сульфатом натрия. Высушенный раствор отделяют от сульфата натрия, перемешивают с 40 г угля в течение 1 часа и фильтруют.

2. Гидрохлорид b-диметиламиноэтилового эфира п-хлорфеноксиуксусной кислоты (IV)

К раствору основания (4) в хлорбензоле, нагретому до 50°, прибавляют 250 мл 18-22% раствора хлористого водорода в безводном спирте (по конго). Смесь оставляют на 20 часов при температуре 2-3°, кристаллы (4) отфильтровывают и промывают дихлорэтаном. Получают 0,3 кг (4), т. пл. 133‑135°, которые перекристаллизовывают из 3 л безводного дихлорэтана. Выход (4) 0,25 кг (50% на I), т. пл. 156-158°.

Фармакопейный ацефен может быть также получен при перекристаллизации технического (4) из спирта (1:1) [14].

5.2 Карбамазепин

10,11-Дигидро-5-хлоркарбонил-5Н-дибенз[b,f]азепин (6)

185 г (0,9 моля) 95% иминодибензила (5) растворяют при нагревании в 1500 мл толуола и при 90-95С пропускают через барбатер слабый ток фосгена в течение 3-3,5 ч, затем азотом отдувают избыток фосгена и хлористый водород в течение 2 ч. К раствору прибавляют 14 г активированного угля, кипятят в течение 20 мин, отфильтровывают уголь, промывают 50 мл горячего толуола, фильтрат упаривают до 1/3 объема, охлаждают до 0С, через 4 ч отфильтровывают осадок, промывают 2*40 мл холодного толуола, сушат при 50-60°С и получают 194,4 г кристаллов с т.пл. 121-123°С. Фильтрат упаривают, обрабатывают аналогично активированным углем и выделяют дополнительно 14,2 г кристаллов с т. пл. 119-121°С. Всего получают 208.6 г (90%) (6) (т. пл 121-123°С).

10,11-Дигидро-5-карбамоил-5Н-дибенз[b,f]азепин (9)

Через смесь 38,5 (0,15 моля) (6), 430 мл метанола, 50 мл воды при перемешивании и температуре 57-59°С пропускают ток аммиака в течение 1,5 ч, прибавляют 2 г активированног угля, кипятят в течение 15 мин, фильтруют и фильтрат упаривают досуха. К остатку прибавляют 400 мл воды, кипятят при перемешивании в течение 1 ч, охлаждают 20°С, отфильтровывают осадок, промывают 10 мл спирта, сушат при 75°С в течение 4 ч и получают 32,7 г вещества с т. пл. 198—205 °С. Осадок перекристаллизовывают из 320 мл метанола с 2 г активированного угля и получают 30,3 г (85.35%) (9) в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 205‑206,5°С (206—208°С).

5-Карбамоил-5Н-днбенз[b,f]азепим (4)

Смесь 19,3 г (0,075 моля) (9), 8 мл хлорбензола нагревают до 145°С и при перемешивании при 145-150°С прибавляют по каплям 14,4 г (0,09 моля) брома под слой реакционной массы в течение 1.5 ч с такой скоростью, чтобы холодильник не окрашивался парами брома. Затем перемешивают реакционную массу в течение 2 ч при температуре 150—155°С для завершения дегидробромирования, охлаждают до 90 °С, прибавляют 45 мл метанола, реакционную массу с выпавшим осадком охлаждают до 5°С, отфильтровывают осадок и промывают 2*10 мл метанола. 23,9 г полученной 75% пасты (2) загружают в автоклав емкостью 0,165 л, прибавляют 102 мл метанола, 28,3 мл (0,376 моля) 25% NН4ОН, нагревают при 75-85°С и перемешивании в течение 5 ч, охлаждают до 20°С. выгружают в одногорлую круглодонную колбу, автоклав промывают 50 мл горячего метанола и промывной раствор прибавляют к основной реакционной массе. Смесь кипятят с 4 г активированного угля в течение 30 мин, отфильтровывают уголь, промывают 10 мл кипящего метанола, из фильтрата отгоняют при 64—66°С 150 мл метанола, к остатку прибавляют 20 мл дистиллированной воды, смесь нагревают до кипения и кипятят в течение 1 ч, затем реакционную массу охлаждают до 15°С, осадок отфильтровывают промывают 2*25 мл дистиллированной воды, сушат при 75—80°С в течение 8-10 ч и получают 14,5 г (4) с т. пл. 184—186°С, что составляет 81,87% от теоретического, считая на (6).

Полученные 14,5 г технического карбамазепина (4) загружают в одногорлую круглодонную колбу с обратным холодильником, прибавляют 60 мл спирта, нагревают до растворения осадка, прибавляют 2 г активированного угля, кипятят в течение 30 мин, отфильтровывают уголь, промывают 2*5 мл горячего спирта, фильтрат охлаждают и выдерживают при 0°С в течение 4 ч.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7