Система вторичных мессенджеров

Взаимодействие лития с системой вторичных мессенджеров, в частности с фосфоинозитидным циклом, может вызывать истощение запасов свободного инозитола и влиять на внутриклеточное действие кальция. Такой антагонист, как верапамил, снижает активность кальциевых канальцев и тем самым уменьшает внутриклеточную концентрацию Са-(2+), что делает его потенциальным антиманиакальным средством, хотя практическое значение действия этого вещества остается неясным. Литий может действовать также па G-протеины, аденилатциклазу и протеинкиназу изоэнзимов типа С, которые являются составными элементами системы нейрональной передачи сигнала. Регулирующее действие лития на экспрессию генов в ЦНС может играть важную роль в способности этого препарата оказывать долгосрочное действие на устойчивость настроения.

Мембранная и катионная гипотезы

При аффективных расстройствах наиболее часто обнаруживают нарушения активности натрия и кальция. В ряде исследований Dubovsky и др. измеряли внутриклеточную концентрацию ионов кальция у больных биполярным расстройством в маниакальном и депрессивном состояниях. Они обнаружили у четырех больных в маниакальном состоянии и у пяти больных в депрессивном состоянии снижение среднего значения внутриклеточной концентрации кальция в отличие от семи здоровых лиц, у которых в анамнезе не было указаний на аффективные устройства. Обнаружение этого феномена в тромбоцитах и лимфоцитах подкрепляет предположение о нарушении гомеостатических механизмов поддержания уровня концентрации кальция в клетке (например, нарушения клеточной мембраны, активности G- белков и др.)

Это может указывать на вероятность этого феномена не только в клетках периферических тканей, но и в тканях нервной системы.

Антагонисты кальция (например, верапамил, нимодипин) могут также блокировать действие дофамина, серотонина и эндорфинов через их влияние на механизм переноса натрия и кальция. Таким образом, они могут действовать как потенциальные антиконвульсанты. Подобное действие может одновременно быть и антиманиакальным.

Основой в других исследованиях аминных нейротрансмиттеров и нейроэндокринных функций при аффективных расстройствах стали клеточные механизмы ионного транспорта. Литий и антагонисты кальция блокируют поступление кальция внутрь клетки, а также мобилизацию его внутриклеточного запаса и тем самым тормозят электрическую активность в нейронах и стабилизируют их мембраны. Меltzeг говорит о специфическом макромолекулярном комплексе, состоящем из натрий-калиевых и кальциевых насосов, ионных канальцев и анкирина, содержание которого меняется при аффективной патологии [7].

Попытки выяснения патогенетических механизмов действия нормотимических препаратов как на нейрофизиологическом, так и на биохимическом уровнях не привели к сколько-нибудь определенным результатам. Воздействие препаратов на норадренергическую или серотонинергическую системы весьма противоречиво, чтобы объяснить сходство их нормотимического действия.

Наиболее часто в последнее время нормотимический эффект связывают с воздействием на ГАМК-ергическую систему. Известно, что периферические ГАМК-ергические рецепторы  принимают участие в регуляции активности кальциевых каналов и функциональной стабилизации клеточных мембран. Оказалось, что высокие дозы карбамазепина и солей вальпроевой кислоты, подобно солям лития, снижают метаболизм ГАМК путем ингибирования ее трансаминазы в гиппокампе, базальных ганглиях и коре головного мозга. ГАМК же является пресинаптическим модулятором дофаминергических нейронов, чем, соответственно, и тормозит гипотетический пусковой механизм циркулярных фаз.

Кроме антидофаминергического эффекта, определенным сходством нормотимики обладают во влиянии на холинергическую систему. Было высказано предположение, что эти препараты прерывают нейрональную передачу за счет подавления натрий-проводимости на уровне клеточной мембраны и регулирования переноса через нее моновалентных катионов.

Помимо активного влияния на основные нейромедиаторные системы, центральное действие связано также с влиянием на бензодиазепиновые и опиатные рецепторы, с подавлением активации аденилатциклазы циклического аденозин- и гуанизинмонофосфатов и целым рядом других механизмов. Этим, наверное, можно объяснить широкий спектр показаний к применению солей лития и антиконвульсантов с нормотимической активностью. Помимо эпилепсии, карбамазепин, в частности, с успехом используется для лечения состояний паники, обсессивно-фобических расстройств, агрессивности, невралгии черепно-мозговых нервов, мигреней, спинной сухотке, фантомных болях, парестезиях при рассеянном склерозе и т.д.

Основываясь на известной общности нормотимического и противосудорожного эффектов антиконвульсантов, Ваllenger, Post R.М, (1983) распространили теоретическую модель амигдалярного киндлинга ("зажигания"), описанную при развитии экспериментального судорожного синдрома, на возникновение аффективных нарушений. Этот феномен объясняет развитие пароксизмальных проявлений существованием длительных, строго периодичных, подпороговых, неспецифических раздражении мозговых структур, которые в конце концов приводят к понижению судорожного порога и запуску саморазвивающейся в дальнейшем пароксизмальной активности. Действие антиконвульсантов выражается в блокаде этого механизма. При аффективных психозах подобные явления развиваются вследствие неспецифических раздражений (в том числе, в виде "бытового стресса") в лимбических структурах и миндалевидном комплексе мозга, что, в конечном итоге, истощает ингибирующий потенциал ГАМК-ергической системы.

Не вдаваясь в дальнейшие подробности, можно утверждать - нормотимики затрагивают большинство биологических и нейромедиаторных систем организма, что требует повышенной ответственности и внимания врача, рекомендующего их длительный прием.

На клиническом уровне все нормотимические препараты, помимо способности нивелировать аффективные циркулярные колебания, обладают отчетливым антиманиакальным эффектом. Антидепрессивное действие при лечебном и, в меньшей степени, при профилактическом применении выражено значительно слабее. Имеются также данные, что все они оказывают минимальное регулирующее или замедляющее влияние на биологические ритмы в целом, в том числе - на циркадианный. Это, в частности, обнаруживается в нормализации ритма "сон - бодрствование", нарушенного у больных с фазовыми проявлениями. Интересно, что другие психотропные средства, прежде всего трициклические антидепрессанты, а также женские гормональные препараты типа эстрадиола, действуют в протиположном направлении и способны ускорять биологические ритмические процессы, в том числе и фазовые.

Полученные в ходе клинических и полисомнографических исследований данные позволили предложить хронобиологическую модель развития неблагоприятного континуального течения фазнопротекающих эндогенных психозов и нормотимического (профилактического) эффекта, в основе которой лежит идея системного расстройства биоритмической организации организма и, прежде всего, десинхронизации циркадианного ритма с циклом "сон -бодрствование" (см. рис1).

Главным звеном модели является взаимодействие между циркадианными ритмами и циклом "сон - бодрствование", которые, в соответствии с получившей широкое распространение схемой А.А. Borbely (1982), отражают два различных, находящихся в реципрокных отношениях, процесса.

Первый из них (процесс Ц) жестко контролируется циркадианным осциллятором, ритмическая активность которого мало зависит от внешних влияний, и интимно связан с гипоталамо-гипофизарно-адреналовой осью; он регулирует активность и ультрадианное распределение парадоксальной фазы сна, а также, как известно, температурный, кортизоловый и некоторые другие ритмы.

Другой процесс (процесс С) регулируется гомеостатически, т. е. более подвержен влиянию факторов внешней среды и связан с другой нейроэндокринной системой - эпифизарной; он контролирует основные характеристики непрерывности сна и выполняющий анаболические функции медленноволновый сон.

Именно этот процесс, эволюционно несущий адаптивную функцию, играет важную роль в формировании резерва компенсаторных возможностей по стабилизации биоритмической организации, поскольку сдерживает активность процесса Ц и гасит чрезмерный размах его колебаний.

Основным полисомнографическим параметром, отражающим взаимодействие процессов, является латентный период парадоксальной фазы сна, который одновременно связан с началом никтогемерального цикла и ультрадианным распределением парадоксальной фазы.

Постепенно тяжесть и частота депрессий возрастают, и появляются первые маниакальные состояния, которые, в соответствии с континуальной моделью Н. Сourt (1972), представляют собой лишь более тяжелый, по сравнению с депрессией, уровень аффективного поражения и часто развиваются компенсаторно через инверсию фазы.

Рис 1. Хронобиологическая модель развития неблагоприятного течения биполярного фазнопротекающего психоза и нормотимического эффекта солей лития (СЛ), карбамазепина(КРБ) и вальпроата натрия(ВН).

После более или менее длительного типичного биполярное течения, при котором биоритмическая система сохраняет еще способность периодически возвращаться к естественному состоянию, наступает качественно новый этап спонтанного непрерывного течения. Развитие заболевания становится совершенно автономным, подчиняясь только внутренним законам порочного круга, что произошло вследствие полного истощения компенсаторных возможностей биоритмической системы и длительного существования патологических связей между ее различными уровнями. Развивается устойчивое рассогласование не только циркадианных, но и ультра- и инфрадианных ритмов. Первое, в частности, проявляется в перераспределении парадоксальной фазы на первые часы сна, быстроте ее возникновения и усилении цикличности. Второе – в появлении быстрой цикличности, развитие которой, как показали результаты нашего исследования, еще больше (вероятно, по типу обратной связи) подавляет процесс С, замыкая тем самым порочный круг.

Предложенная хронобиологическая модель позволяет объяснить различия в действии нормотимических препаратов. Полученные данные свидетельствуют, что соли лития непосредственное угнетающее воздействие оказывают процесс Ц, замедляя все контролируемые им циркадианные ритмы. При этом соли лития, естественно, оказываются эффективными на начальных этапах заболевания, когда воздействие стрессовых факторов и резкая стимуляции кортикотропной активности играют важную роль в развитии очередной фазы. Восстановление нормальной активности процесса С происходит вторично при длительном применении. Этим, вероятно, можно объяснить тот клинический факт, что для проявления своего стабилизирующего нормотимического эффекта солям лития необходим достаточно большой светлый промежуток между фазами. Его отсутствие не дает возможности солям лития успеть активировать процесс С, т. к. каждая новая фаза сопровождается расторможением процесса Ц.

Карбамазепин, напротив, оказывает первичное стимулирующее влияние на процесс С, недостаточность которого отмечается при аффективных психозах и, особенно, при быстрой цикличности. В этом смысле, по сравнению с солями лития, препарат обладает более патогенетическим действием. Угнетение процесса Ц происходит вторично. Эти механизмы хорошо объясняют клинические особенности эффективности карбамазепина, в частности, более широкий спектр его действия на различные формы фазнопротекающих психозов и его способность обрывать континуальное течение, которое по нашей модели развивается вследствие дополнительного угнетения процесса С.

Безусловно, предложенная хронобиологическая модель развития неблагоприятного течения биполярных фазнопротекающих психозов не претендует на всеобъемлющую универсальность и отражает лишь одну из сторон патогенеза. Тем не менее, она позволяет синтезировать большое число разнородных клинико-биологических фактов и по-новому взглянуть на патогенез заболевания в его продольном сечении и механизмы профилактического действия нормотимических средств [6].

4.2 Ноотропные препараты

Появление ноотропов и выделение их в качестве самостоятельного класса психотропных средств явилось одним из самых последних достижений психофармакологии. При исследовании в 1972 году первого препарата этой группы — пирацетама (Гиургиа К., 1976) обнаружил его способность положительно воздействовать на клетки коры головного мозга (неокортикальные структуры) и облегчать транскаллозальные межполушарные и кортико-субкортикальные связи. Следствием этого явилась способность препарата активизировать высшую интегративную деятельность мозга, в том числе улучшать процессы обучения и восстанавливать нарушенные мнестические и когнитивные функции. Для обозначения этих свойств он предложил термин "ноотропный", т.е. адресующийся к высшим корковым функциям мозга.

В последующем выяснилось, что главной чертой этой группы препаратов является их способность стимулировать нейрометаболические процессы в организме, оказывать антигипоксический эффект, т.е. продуцировать энергию в условиях гипоксии (усиливать утилизацию глюкозы) и, следовательно, защищать клетки мозга от ее разрушительного воздействия (церебропротекторное действие), а также и повышать общую устойчивость организма к действию экстремальных факторов.

Механизм достижения этого эффекта может быть различным. У одних препаратов он реализуется преимущественно путем воздействия на ГАМК-ергическую систему - пирацетам (ноотропил, пирабене, ойкамид), анирацетам (драгонол), пантогам, фенибут, оксибутират натрия, фентропил, нооглютил, дипептиды пирролидинкарбоновых кислот, пикамилон, бемитил, аминалон (гаммалон), цереброл или путем стимуляции метаболизма в других нейромедиаторных системах мозга - меклофеноксат (аналукс, церутил, люцидрил, ацефен), мефексамид (тимодин, мефексадин, пернейрон), модафинил, адрафинил (олмифон), деманол, деанол (клережил), тонибрал, ципроденат (актебрал), пирисуданол (надекс, ментис), бифемелан (алнерт), левокарнитин, цереброкраст, пиритинол (пиридитол, энцефабол, энербол), церебролизин; в том числе активации центральных холинергических процессов, например, вследствие обратимой блокады холинэстеразы (такрин, амиридин и др.) или прямого центрального холинопозитивного эффекта (ареколин, цитихолин, холиналфосцерат, деанол и др.); у других - посредством вазотропного действия. Ангиопротекторы, оказывая позитивное гемодинамическое влияние, включая улучшение реологических свойств крови, усиливают мозговой кровоток, потребление нервными клетками кислорода, утилизацию глюкозы и накопление АТФ в мозге. К ним относятся алколоиды спорыньи (дигидроэрготамин) дигидроэрготоксин, сермион, вазобрал и др.), производные барвинка и ксантина (винпоцетин, компламин трентал, винкапан винкамин), нафтидрофурил, циннаризин, флунаризин, гидергин, нимодипин, инстенон и др. У третьих, нейрометаболический эффект оказывается частью их неспецифического усиления метаболических процессов в организме в целом, т.е. общего активирующего и адаптогенного действия - витамины (аскорбиновая кислота, витамины группы В); антиоксиданты препараты, ингибирующие свободнорадикальные реакции перикисное окисление липидов (альфатокоферол – витамин Е, мексидол, идебенон, эмоксипин, убихинон); аминокислоты (глутаминовая, аспаргиновая, метионин); анаболические стероиды; некоторые гормоны, особенно синтетические тиролиберины, аналоги тиреотропинрелизинггормона (ТRH) (либерол, пиладокс, эзотирелин, азетирелин и др.) и "мнемотропные гормоны" (АКТГ, семакс, вазопрессин); тиоловые противоядия (унитиол, дикаптол); антагонисты кальция (нимодипин, никардипин, верапамил и др.); фосфорные препараты (димефосфан и др.); глюкоза; оротовая кислота, цитохром Ц, АТФ и другие препараты. К этой группе примыкает  S-аденозилметионин (гептрал) - естественный кофермент реакций трансметилирования.

Все эти средства обладают в той или иной степени выраженности центральным антигипоксическим влиянием и поэтому в широком плане могут рассматриваться как нейрометаболические стимуляторы. Большинство из них с успехом применяется в различных областях медицины, поскольку имеют сложный, поливалентный механизм действия. В психиатрической практике к церебропротекторам или ноотропам относят более узкую группу препаратов. Среди них в настоящее время у нас в стране наибольшее распространение получили пирацетам, аминалон, пиритинол, пантогам, пикамилон, фенибут, ацефен, бемитил и церебролизин.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7