|  Ноотропные и нормотимические препараты |
|
|
1949г.
|
Проводятся
исследования по выявлению активных веществ экскретируемых с мочой у больных с
маниакальным состоянием.
|
|
Серед.
60 –х г.
|
Превентивные
свойства обнаружены у солей лития датскими учеными Baastrup и Shou
|
|
1966
г.
|
ВПА
использована в качестве стабилизатора настроения (Lambert и др.)
|
|
1968
г.
|
Проведено
первое эмпирическое исследование карбамазепина (Dehing); при аффективных
психозах использован дипропилацетамид (франц. Психиатр Lambert).
|
|
70-80г.
|
Пересмотр
показаний к профилактическому применению лития и поиск альтернативных
лекарственных средств.
|
|
1987г.
|
Тимостабилизирующий
эффект обнаружен у блокаторов кальциевых каналов (Gitlin).
|
2.2 Ноотропные средства
Ноотропная концепция возникла в начале 70-х годов и ее
отцами являются C.Giurgea и V.Skondia (фирма ИСВ, Бельгия), которую разработали
и внедрили первый препарат этой группы – пирацетам. По их определению ноотропы
являются средствами, активирующими высшую интегративную деятельность мозга и
восстанавливающими нарушенные функции высшей нервной деятельности.
Открытие этих веществ было в значительной степени
случайным. Осуществляя поиски новых гипноседативных средств в конце 60-х годов
в лабораториях фирмы “ИСВ” было синтезировано несколько соединений циклической
ГАМК и среди них соединение ИСВ-6215 2-оксо-1-пирролидон-ацетамид (пирацетам).
Синтезированные вещества обладали в эксперименте слабой гипоседативной активностью
и не оказывали обычных эффектов психотропных препаратов. Однако, в клинике было
отмечено, что пирацетам улучшает у больных процессы обучения и память, и
одновременно с этим показано, что пирацетам избирательно улучшает
транскаллозальные вызванные потенциалы, что и послужило первым звеном
ноотропной концепциии(Giurgea, Moyersoons,1972).
Таким образом, ноотропы, как и многие другие
психотропные препараты, были открыты в клинике и в электрофизиологических
исследованиях.
В настоящее время исследования в области ноотропных
препаратов развиваются очень активно, и эта новая группа заняла прочное место
среди других психотропных веществ. Так, если десятилетие 50-х годов определило
развитие нейролептиков, 60-х антидепрессантов, 70-х транквилизаторов, то 80-е
годы определяют развитие ноотропных препаратов [3].
Изучение механизма действия ноотропных средств тесно
смыкается с открытием центральной медиаторной роли g-аминомасляной кислоты (ГАМК). Эта аминокислота была
обнаружена в тканях мозга животных и человека (Робертс, Франкель) в 1950 году,
а в 1960 году было показано, что она играет роль “медиатора”, тормозящего
передачу возбуждения в нервных окончаниях центральной нервной системы.
Вслед за открытием ГАМК было обнаружено наличие в
центральной нервной системе и (других органах) специфических ГАМК-ергических
рецепторов. Сведения о ГАМК и ГАМК-рецепторах стали привлекать к объяснению
механизма действия лекарственных средств и на основе этих данных создавать
новые центральнодействующие лекарственные средства.
В начале 60-х годов g-аминомасляную кислотуначали применять под названием
“гаммалон” или препарат называется “аминалон” в качестве нейротропного
средства. Высокой активности в связи с плохой проницаемостью через
гематоэнцефалический барьер препарат не проявил и широкого применения не
получил. Но исходя из структуры ГАМК в 70-х годах был создан синтетический
препарат пирацетам и ставший “родоначальником” новой группы психотропных
препаратов – “ноотропов” [2].
К принципу модификации молекул фармакологически
активных соединений прибегают практически сразу после открытия каждого нового
лекарственного средства. Как правило, стоит лишь появиться новому ценному
лекарственному средству, особенно новому по действию и химической структуре,
как тут же синтезируются его модифицированные аналоги. Например, за первым
ноотропным препаратом пирацетамом появились: этирацетам, оксирацетам,
анирацетам, прамирацетам.
Оригинально задуманным является созданный в институте
(организован в Москве 1936 г. Всесоюзный научно-исследовательский витаминный
институт (ВИИПИ) ноотропный препарат пантогам (кальциевая соль гомопантотеновой
кислоты), молекула которой включает остаток g-аминомасляной кислоты (ГАМК).
В последнее время институтом совместно с институтом
фармакологии Российской академии медицинских наук создан другой оригинальный
ноотропный препарат пикамилон (натриевая соль N-никотиноил-g- аминомасляной кислоты), содержащий остаток ГАМК. Под
руководством профессора В.И. Гунара разработаны промышленные методы синтеза и
освоено промышленное производство пантогама и пикамилона. Пикамилон разработан
совместно с витаминным институтом (ИПО “Витамины”) (Р.С.Мирзоян, В.М.Копелевич)
[2].
Теоретически аспектом проблемы и изучению различных
производных ГАМК, пирацетама и его производных посвящены работы Л.Х. Алликляте,
Р.У. Островская, К.С. Раевский, Г.И.Ковалев.
В институте фармакологи АМН СССР получены
нейрофармокологические данные о наличии в мозге рецепторов пирацетама. Также в
институте фармакологии АМН СССР подробно изучено действие натрия оксибутирата и
лития оксибутирата. Эти и другие препараты (пантогам) нашли широкое применение
в медицине.
Табл. 2.Хронологическая таблица ноотропных препаратов
|
|
Год
|
Событие
|
|
1950
|
В
тканях мозга животных и человека обнаружена аминокислота, связанная с
механизмом действия ноотропов, - ГАМК.
|
|
1960
|
Показана
роль ГАМК-“медиаторов”, тормозящего передачу возбуждения в нервных окончаниях
ЦНС.
|
|
Начало
60-х
|
ГАМК
применяют под названием “гаммалон” или “ аминалон”.
|
|
Конец
60-х
|
Бельгия,
фирма “ИСВ” синтезировано несколько соединений циклической ГАМК, среди них –
пирацетам.
|
|
Начало
70-х
|
Возникла
ноотропная концепция (C.Giurgea, V. Skondia, фирма “ИСВ”, Бельгия).
|
|
1976
|
ВНИИ
неврологии АМН СССР проведено успешное лечение пирацетамом больных с острыми
нарушениями мозгового кровообращения.
|
3.1 Классификация нормотимических
средств
По классификации, разработанной Машковским (издание
1994г) такого класса как “нормотимики” отдельно он не выделяет. В первую группу
лекарственных средств, действующих преимущественно на центральную нервную
систему – психотропные лекарственные средства он включил препараты лития.
В последнем издании Машковский выделил отдельную
группу–нормотимические препараты, которую составляют такие лекарственные
средства:
Лития карбонат
Микалит
Лития оксибутират [1].
Кроме этой классификации существуют и другие, в
которую включены препараты, не содержащие литий, но обладающие сходным лечебным
эффектом.
В настоящее время к препаратам нормотимического
действия относятся:
1. соли лития (карбонат, глюконат, сульфат, хлорид, цитрат,
оксибутират, пролонгированные препараты лития);
2 производные карбамазепина
а) карбамазепин (финлепсин, тегретол, стазепин),
б) окскарбазепин (трилептал);
3 производные вальпроевой кислоты (все указанные ниже соединения имеют общий
механизм действия, обусловленный уровнем вальпроата в плазме крови);
а) соли вальпроевой кислоты:
- натриевая (депакин, конвулекс, вальпарин, ацедипрол,
эвериден, энкорат, апилепсин),
- кальциевая (конвульсофин),
- магниевая (дипромал)
б) дипропилацетамид (депамид),
в) дивальпроекс натрия (депакот);
4. блокаторы кальциевых каналов, верапамил (финоптин, изоптин), нифедипин
(адалат, коринфар) и дилтиазем (кардизем).
Некоторые авторы отмечают нормотимические свойства
также у фенитоина (дифенин, дилантин), клоназепама (ривотрил), клонидина
(клофелин), ацетазоламида (диамокс), L-тироксина и лиотиронина, активаторов
ГАМК-ергической системы (в том числе числе баклофена), клоргилина (ингибитора
МАО типа А), бупропиона и ряда других препаратов. Обращает на себя внимание,
что большинство указанных средств в той или иной степени обладают
противосудорожной активностью. Вместе с тем, их нормотимическое действие при
аффективных психозах в настоящий момент нельзя признать полностью доказанным и
оно нуждается в дальнейшей клинической верификации [6].
Ноотропные средства делят на такие группы:
Производные пиролидона (пирацетам – ноотропил,
этирацетам, анирацетам, оксирацетам, прамирацетам, дипрацетам, ролзирацетам и
др.)
Производные ГАМК (аминалон – гаммалон,натрия
оксибутират, феннибут, пантогам, пикамилон и др.).
Невропептиды и их аналоги (синактен – депо,
тиролиберин и меланостатин, пироглютамил, дипептиды, мелатонин, вазопрессины и
окситоцин и др.).
Цереброваскулярные средства (сермион - ницерголин;
винпоцетин – кавинтон; винкапан – девинкан; стугерон – цинаризин; пентоксифилин
– трентал, агапурин; ксантинола никотинат – компламин и др.).
Производные пиридоксина (пиритинол – энцефабол,
гутимин и др.).
Антиоксиданты (мексидол, ионол, берлитион, кислота
никотиновая, токоферола ацетат и др.).
Препараты разных групп (этимизол, калия оротат,
энальбин, церебролизин, актовегин, солкосерил, растительные препараты – жидкие
экстракты, настойки женьшеня, эхинацеи, лимонника, танакан, мемоплант,
антихолинэстеразные – галантамин и др., м-холиномиметики, препараты аминокислот
– глутаминовая, глицин и др.)
Производные диметиламиноэтанола: диметиламиноэтанол,
диманол ацеглюмат, меклофеноксат, эуклидан и др [12].
4.1 Нормотимические средства
4.1.1 Нейротрансмиттеры и связанные с ними
теории
Конкретный механизм действия стабилизаторов настроения
не известен, но научные исследования концентрируются на следующих направлениях:
•Классические нейромедиаторы (например,
норадреналин и серотонин), которые участвуют в формировании аффективных
расстройств.
•Клеточные процессы, включающие как
классическое взаимодействие между лигандом и рецептором, так и другие механизмы
(например, С‑протеины, система вторичных мессенджеров).
•Модулирующее взаимодействие между отдельными
нейротрансмиттерными системами, нейромодуляторами и наследственными факторами.
•Роль циркадных ритмов в патофизиологических
процессах.
Доказано, что стабилизаторы настроения взаимодействуют
с несколькими нейротрансмиттерами, включая катехоламинергические,
индоламинергические, холинергические и систему g-аминомасляной кислоты. Хотя полученные на сегодня
данные имеют несколько противоречивый характер, считается, однако, что эти
препараты влияют как на постнейронные, так и на пренейронные рецепторы, а также
на пострецепторную активность (систему вторичных мессенджеров) этих
нейротрансмиттеров. Тем не менее точный механизм их действия на биологические
субстраты, участвующие в формировании эмоциональных расстройств, остается
неясным.
Катехоламины
В процессе терапии литием происходит сокращение числа b‑адренергических рецепторов. Это соответствует
теории подавления норадренергической активности, но не вписывается в полной
мере в существующие представления о патофизиологии маниакального состояния.
Литий также подавляет повышенную чувствительность дофаминовых рецепторов, что
соответствует представлению о повышении чувствительности катехоламиновых
рецепторов у больных маниакальным состоянием.
Литий блокирует высвобождение тиреоидного гормона,
потенцирующего чувствительность b-норадренергических
рецепторов. Этот факт был использован при формулировании представления о том,
что чрезмерное повышение тиреоидной активности предшествует развитию
маниакального приступа и что антиманиакальный эффект лития как минимум частично
связан с антитиреоидным действием. Карбамазепин также может снижать значение
ряда показателей тиреоидной функции.
Другой подход был связан с исследованием такого
вещества, как клонидин, который стимулирует a2-норадренергические пресинаптические рецепторы,
участвующие в активации системы отрицательной обратной связи. Это в конечном
счете ведет к нейтрализации тирозингидроксилазы, фермента, ограничивающего
уровень выработки катехоламинов, что вызывает замедление синтеза и
высвобождения норадреналина. Действие этого вещества наступает достаточно
быстро и проявляется в основном в области локус церелиус, месте основной
концентрации норадренергических нейронов в ЦНС. Таким образом, с его помощью
можно быстро подавить продукцию норадреналина.
Индоламины
Литий способен ускорять высвобождение серотонина путем
ускорения процесса обратного захвата триптофана, а также усиления активности
постсинапических серотонинергических рецепторов (т. е. он действует как агонист
серотонина).
Холинергическая
система
Доказано, что литий увеличивает содержание холина в
эритроцитах, но значение этих данных остается неясным. Такое действие
может соответствовать теоретическим представлениям об изменении
холинергически-адренергического равновесия при аффективных расстройствах.
Согласно этой теории, при маниакальном состоянии
возникает относительная недостаточность в холинергической активности по
отношению к норадренергической активности, а при депрессии – противоположное
соотношение. Эти результаты стали обоснованием назначения холиномиметических
препаратов (например, физостигмина) при лечении острого маниакального
состояния. Так, однократная в/в дозировка физостигмина в течение одного часа
вызывает переключение маниакального состояния в депрессивное.
Гамма-аминомасляная
кислота (ГАМК)
ГАМК является в ЦНС основным ингибитором
нейротрансмиттеров. Кроме того, ее действие проявляется и в истощении
катехоламинергической системы. ВПА, КБЗ и литий вызывают повышение активности
ГАМК.
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7
|
© 2009 Все права защищены.
Наверх