• Главная
• Юридпсихология
• Этика эстетика
• Электротехника
• Эктеория
• Физика
• Управление персоналом
• Уголовный процесс
• Уголовное право
• Схемотехника
• Стратегический менеджмент
• САПР
• Ресторанно-гостиничный бизнес бытовое обслуживан
• Реклама и PR
• Режущий инструмент
• Неопределено
• Метрология
• Матметоды в эк-ке
• Исторические личности
• Искусство и культура
• Информатика
• Иностранные языки
• Гражданское процессуальное право
• Гражданское право
• Государственное регулирование и налогообложение
• Сонник
• Карта сайта

Гиполипидемические средства
Препарат обычно хорошо переносится. Иногда возникают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Пробукол вызывает увеличение продолжительности интервала QT, что может привести к возникновению тяжелых желудочковых нарушений ритма. Поэтому больным, принимающим данный препарат, требуется тщательный контроль ЭКГ. Препарат следует принимать натощак, поскольку он является липофильным и жирная пища повышает его абсорбцию. Пробукол назначают по 500 мг 2 раза в день. 4.7. Комбинированная медикаментозная терапия ГЛП К комбинации гиполипидемических препаратов прибегают с целью усиления холестеринпонижающего эффекта у больных с тяжелой гиперхолестеринемией, а также для нормализации сопутствующих нарушений состава липидов - повышенного уровня ТГ и пониженного - ХС ЛПВП. Обычно сочетание относительно небольших доз двух препаратов с различным механизмом действия не только оказывается более эффективным, но и лучше переносится, чем прием высоких доз одного препарата. Комбинированная терапия может нивелировать потенциально неблагоприятное влияние монотерапии некоторыми препаратами на показатели липидного спектра. Например, у больных со IIв типом ГЛП фибраты, нормализуя уровень ТГ и ХС ЛПВП, могут повысить содержание ЛПНП. При сочетании в данной ситуации фибратов с никотиновой кислотой или со статинами этот нежелательный эффект не возникает. Классическое сочетание никотиновой кислоты с анионообменными смолами весьма эффективно, но характеризуется, как и монотерапия данными препаратами, достаточно высокой частотой побочных явлений. В настоящее время у больных с ГЛП IIа типа чаще всего применяется комбинация статинов с анионообменными смолами или с никотиновой кислотой, а у больных с ГЛП IIв типа - статинов с никотиновой кислотой или фибратами (табл. 8). Таблица 8.  Комбинации гиполипидемических препаратов
Гиперлипидемия	Лекарственные комбинации
ХС-увелич., ТГ<2,3 ммоль/л	Статины + Анионообменные смолы
	Статины + Никотиновая кислота
	Никотиновая кислота + Анионообменные смолы
ХС-увелич,ТГ2,3-4,5 ммоль/л	Статины + Никотиновая кислота
	Статины + Фибраты
	Никотиновая кислота + Фибраты
	Никотиновая кислота + Анионообменные смолы

Способность комбинированной гиполипидемической терапии предупреждать прогрессирование атеросклероза коронарных артерий специально изучалась в ряде исследований с серийным коронароангиографическим контролем. В Исследование по Лечению Семейного Атеросклероза (FATS) были включены 120 мужчин с гиперхолестеринемией, повышенным уровнем апопротеина В, отягощенным семейным анамнезом и документированным при коронароангиографии стенозированием 1-3 коронарных артерий. В течение 2,5 года пациенты получали секвестрант желчных кислот колестипол по 30 г в день в сочетании с ловастатином (40-80 мг в день) или с никотиновой кислотой (4-6 г в день). Терапия ловастатином и колестиполом привела к снижению уровня общего ХС на 34%, а ХС ЛПНП - на 46%, и к предупреждению прогрессирования и регрессу стенотических изменений в коронарных артериях у большинства больных. Несколько менее выраженный гиполипидемический и ангиопротекторный эффект наблюдался при приеме колестипола в сочетании с никотиновой кислотой. В группе пациентов, принимавших плацебо, прогрессирование атеросклеротических изменений имело место у 90% больных.

При недостаточной эффективности сочетания двух гиполипидемических препаратов в наиболее тяжелых, рефракторных случаях приходится прибегать к комбинации трех препаратов, например, статинов с секвестрантами желчных кислот и никотиновой кислотой. Такая тактика может обеспечить успех, например, у больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Следует иметь в виду, что при применении комбинаций гиполипидемических препаратов значительно возрастает риск токсических побочных реакций, что требует соблюдения соответствующих мер предосторожности. Терапия статинами в сочетании с фибратами связана с риском развития миопатии, а совместный прием статинов и никотиновой кислоты - с увеличением риска миопатии и поражений печени. Поэтому подобные комбинации гиполипидемических препаратов требуют достаточно частого контроля как уровня трансаминаз, так и креатинфосфокиназы.

4.8. Немедикаментозная терапия ГЛП

В особых случаях при лечении ГЛП могут применяться хирургические методы, плазмаферез, в перспективе разрабатываются методы генной инженерии.

В 1965 г. для лечения гиперхолестеринемии была предложена операция частичного илеошунтирования. Она заключается в выключении большей части подвздошной кишки с наложением анастомоза между ее проксимальным концом и начальным отделом толстой кишки. При этом содержимое тонкого кишечника минует участки, где происходит реабсорбция солей желчных кислот, и их экскреция увеличивается в несколько раз. В результате наблюдается значительное снижение уровня ХС и ХС ЛПНП (до 40%), которое сравнимо по выраженности с тем, которое имеет место при приеме холестирамина по 32 г в день. После операции иногда возникает тяжелая диарея, которую успешно лечат с помощью холестирамина. Пациенты нуждаются в пожизненных инъекциях витамина В12 по 1000 мкг 1 раз в три месяца.

В прошлом операция частичного илеошунтирования рассматривалась в качестве серьезной альтернативы фармакологической терапии у больных с тяжелыми, рефракторными вариантами ГЛП. В 1980 г. было начато и в 1990 г. - завершено специальное исследование - Программа Хирургического Контроля ГЛП (POSCH), включавшее 838 больных с гиперхолестеринемией, перенесших инфаркт миокарда. По данным 10-летнего наблюдения и периодически проводившихся повторных коронароангиографических исследований, в группе пациентов, перенесших оперативное вмешательство, было констатировано снижение уровня ХС на 23%, уменьшение заболеваемости повторным инфарктом миокарда и частоты коронарной смерти - на 35% и замедление прогрессирования коронарного атеросклероза по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими обычную терапию. В настоящее время с пополнением терапевтического арсенала гиполипидемических средств группой статинов частичное илеошунтирование практически утратило свое значение.

Радикальным методом лечения больных с крайне редко встречающейся гомозиготной семейной гиперхолестеринемией является трансплантация печени. Благодаря тому, что донорская печень содержит нормальное количество В/Е рецепторов, осуществляющих захват из крови ХС, его уровень через несколько дней после операции снижается до нормы. Первая успешная трансплантация печени при семейной гиперхолестеринемии была произведена в 1984 г. девочке 7 лет. После этого описано еще несколько успешных случаев данного вмешательства.

Для лечения больных с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, резистентных к диетической терапии и гиполипидемическим препаратам, применяется аферез ЛПНП. Сущность метода заключается в извлечении из крови апо-В-содержащих ЛП с помощью экстракорпорального связывания с иммуносорбентами или декстранцеллюлозой. Сразу после проведения данной процедуры уровень ХС ЛПНП снижается на 70-80%. Эффект вмешательства является временным, в связи с чем необходимы регулярные пожизненные повторные сеансы с интервалами в 2 недели - 1 месяц. В связи со сложностью и высокой стоимостью данного способа лечения он может применяться у весьма ограниченного круга больных.

4.9. Гиполипидемические препараты: чем больше, тем лучше?

Опубликованные в Journal of the American Medical Association результаты исследования REVERSAL говорят о том, что интенсивная гиполипидемическая терапия замедляет прогрессирование коронарного атеросклероза лучше, чем лечение меньшими дозами [6].

Впервые эти данные были представлены в ноябре прошлого года, на научной сессии Американской Кардиологической Ассоциации (Орландо, Флорида). Как оказалось, интенсивная гиполипидемическая терапия (80 мг/сут аторвастатина) приостанавливала прогрессирование атеросклероза у больных с ИБС, в то время как на фоне менее активного лечения (40 мг/сут правастатина) размеры бляшки продолжали увеличиваться.

Положительный эффект статинов в снижении уровня атерогенных липопротеинов и показателей сердечно-сосудистых заболеваемости и смертности хорошо известен. Однако до сих пор остается неясной оптимальная интенсивность терапии статинами. Поиску ответа на этот вопрос и было посвящено исследование REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering). В нем впервые применялось внутрисосудистое УЗИ (ВСУЗИ) коронарных артерий, позволяющее визуализировать коронарную интиму - для определения размеров бляшки и ее скорости ее прогрессирования.

Д-р Steven Nissen и его коллеги (Cleveland Clinic Foundation, Огайо) обследовали 654 больных с симптомной ИБС, коронарным стенозом более 20% и концентрацией липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) 125-210 мг/дл после 8 недель "отмывания". Участники рандомизированно получали умеренную либо агрессивную гиполипидемическую терапию (40 мг/сут аторвастатина либо 80 мг/сут правастатина, соответственно) в течение 18 месяцев. Полностью выполнили протокол исследования 502 больных.

Как поясняют авторы, именно такие препараты и дозы были выбраны потому, что в то время 40 мг/сут правастатина были максимальной применяемой дозой, а аторвастатин считался самым эффективным гиполипидемическим препаратом.

Оказалось, что значения первичной конечной точки (процентное изменение объема бляшки) увеличилось на 2.7% в группе правастатина и уменьшилось на 0.4% в группе аторвастатина. По сравнению с исходным уровнем, изменения не достигали статистической значимости. Однако межгрупповые различия были статистически достоверными (р=0.02), как и различия между обеими группами по вторичным конечным точкам: изменение общего объема бляшки (р=0.02), ее относительного объема (р<0.001) и объема бляшки в наиболее пораженном субсегменте (10 мм) коронарной артерии (р<0.01).

Исходные урони холестерина ЛПНП снижались в большей степени при интенсивной терапии; с 150.2 мг/дл в обеих группах до 110 мг/дл в группе правастатина и 79 мг/дл в группе аторвастатина (р<0.001). Уровни маркера воспаления, С-реактивного белка (СРБ) снизились на 5.2% и 36.4%, соответственно (р<0.001). Возможно, именно последнее отчасти объясняет большую эффективность аторвастатина, предполагают авторы.

По их мнению, пациентам с дислипидемией и ИБС следует назначать более интенсивную гиполипидемическую терапию, чем сейчас рекомендуется в национальных и международных руководствах. Как отмечают автор редакторской статьи того же выпуска, д-р Frank Sacks (Гарвардская Школа Общественного Здоровья, Бостон, Массачусетс), основной вопрос заключается в следующем: означает ли улучшение результатов ВСУЗИ и улучшение клинических исходов? "Пока не будут получены результаты других крупных исследований, сравнивающих интенсивную и стандартную терапию статинами, следует пользоваться существующими рекомендациями".

ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

ГРУППА

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

ПРЕПАРАТЫ И ДОЗЫ

I. ВЕЩЕСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЛИПОЛИТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ СТЕНОК АРТЕРИЙ (СТИМУЛИРУЮЩИЕ ФЕРМЕНТ ЛИПОПРОТЕИДЛИПАЗУ).

ГЕПАРИНОИДЫ

Понижают содержание в крови липидов за счет освобождения липопротеинлипазы, которая гидролизует триглицериды до свободных жирных кислот, которые поступают в ткани

Гепарин

Атероид

АНТИОКСИДАНТЫ

Ингибируют свободнорадикальное окисление липидов молекулярным кислородом

Токоферола ацетат, аскорбиновая кислота, глутатион

АНГИОПРОТЕКТОРЫ

Обладая антибрадикининовым действием, тормозят отек и уменьшают проницаемость эндотелия сосудистой стенки для атерогенных липопротеинов; кроме того способствуют регенерации эластических и мышечных волокон в местах отложения холестерина.

Пармидин (продектин, ангинин) внутрь 0,25 - 0,75 г/сут

II. ВЕЩЕСТВА, ТОРМОЗЯЩИЕ ВСАСЫВАНИЕ ХОЛЕСТЕРИНА В КИШЕЧНИКЕ (СЕКВЕСТРАНТЫ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ).

ХОЛЕСТИРАМИН

Препятствует абсорбции эндогенного и экзогенного холестерина в кишечнике, вследствие образования невсасываемых комплексов с желчными кислотами, которые необходимы для всасывания холестерина

Холестирамин 8 г/сут в 2-3 приема 14 дней ( мах 16 г/сут)

Колестинол

b - ситостерин

III. ВЕЩЕСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МЕТАБОЛИЗМ, ТРАНСПОРТ ХОЛЕСТЕРИНА И НА ОБМЕН ЛИПОПРОТЕИДОВ.

ПРОИЗВОДНЫЕ

ФИБРОЕВОЙ КИСЛОТЫ

Повышают активность липопротеинлипазы эндотелия, увеличивают число ЛПНП-рецепторов и стимулируют эндоцитоз ЛПНП печенью; уменьшают синтез в печени и поступление в кровь ЛПОНП; ингибируют синтез холестерина в печени (в основном на стадии образования мевалоновой кислоты). При длительном применении повышают содержание в крови ЛПВП.

Клофибрат (мисклерон, липомид) 0,5-0,75 г/сут в 3 приема 20-30дней; фенофибрат (липантил 200М) по 1 капс./день во время еды; безафибрат (безамидин 76) 200 мг 3 р.в день - длительно; ципрофибрат (липанор) 100 мг/сут 3-6 месяцев.

НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА

Угнетает липолиз в жировой ткани (благодаря активации фосфодиэстеразы уменьшается содержание цАМФ, что понижает активность внутриклеточной липазы), что приводит к снижению содержания в крови жирных кислот и их поступления к печени. Снижается биосинтез триглицеридов и ЛПОНП. При длительном применении повышается уровень ЛПВП.

Никотиновая кислота внутрь 0,025-0,05 г/сут

Ниацин по 100 мг (1 капс.) 4 раза в день - длительно

Раникол (пиридилкарбинол)

Ксантинола никотинат (теоникол, компламин)

Холексамин

ПРОБУКОЛ

Угнетает синтез холестерина в печени (действует на более ранних стадиях его синтеза, чем никотиновая кислота и клофибрат); увеличивает секрецию желчных кислот и вторично повы-шает катаболизм апопротеина В, входящего в состав ЛПНП. В основном снижает содержание в плазме холестерина и ЛПНП. Также снижает содержание в плазме ЛПВП.

Пробукол 0,5 г/сут в 2 приема 2-4 месяца

СТАТИНЫ

(ИНГИБИТОРЫ HMG- КоА РЕДУКТАЗЫ)

Избирательно угнетают синтез холестерина в печени, благодаря ингибированию фермента гидрокси-метилглутарил КоА редуктазы. Компенсаторно увеличивается число ЛПНП-рецепторов в печени, что сопровождается снижением содержания ЛППП и ЛПНП в плазме крови. Кроме того, угнетается синтез ЛПОНП, в небольшой степени повышается содержание ЛПВП.

Ловастатин(мевинакор,мевинолин) 40 мг/сут перед ужином

Правастатин (липостат) 10-20 мг преред сном 3-6 месяцев

Мевастатин (компактин)

Симвастатин

Флувастатин

IV. ВЕЩЕСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ОБМЕН ФОСФОЛИПИДОВ.

ЭССЕНЦИАЛЬНЫЕ ФОСФОЛИПИДЫ

Нормализуют содержание липопротеидов и снижают повышенный уровень липидов в крови. Обеспечивают мобилизацию холестерина из стенок артерий.

Липостабил (капс. и раствор) в/в 10-20 мл/сут + по 2 капс. 3 р/сут перед едой 2-4 нед., затем 12 нед. по 2 капс. 3 р/сут

ЛИПОЕВАЯ КИСЛОТА

Оказывает липотропный эффект, влияет на обмен холестерина, улучшает функцию печени.

Липамид 0,025 3 р/сут после еды 20-30 дн. (мах 0,15 г/сут)

ЛИНЕТОЛ

Понижает содержание в крови холестерина, снижает коэффициент холестерин/фосфолипиды, повышает уровень альбуминов плазмы крови. Повышает содержание холестерина в желчи и экскрементах.

Линетол (содержит олеиновую-15%, линолевую-15%, лино-леновую-57% кислоты). Внутрь по 2 чайн.ложки, а также местно на область трофических нарушений.

V. ВЕЩЕСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ КИНЕТИКУ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ (ЖЕЛЧЕГОННЫЕ).

СТИМУЛИРУЮЩИЕ ОБРАЗОВАНИЕ ЖЕЛЧИ

Кислота дегидрохолевая (хологол) 0,2

Холензим 0,3

СПОСОБСТВУЮЩИЕ ВЫВЕДЕНИЮ ЖЕЛЧИ

Холецистокинин