Меню
Поиск



рефераты скачать Гиполипидемические средства

Препарат обычно хорошо переносится. Иногда возникают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Пробукол вызывает увеличение продолжительности интервала QT, что может привести к возникновению тяжелых желудочковых нарушений ритма.

Поэтому больным, принимающим данный препарат, требуется тщательный контроль ЭКГ. Препарат следует принимать натощак, поскольку он является липофильным и жирная пища повышает его абсорбцию. Пробукол назначают по 500 мг 2 раза в день.


4.7. Комбинированная медикаментозная терапия ГЛП


К комбинации гиполипидемических препаратов прибегают с целью усиления холестеринпонижающего эффекта у больных с тяжелой гиперхолестеринемией, а также для нормализации сопутствующих нарушений состава липидов - повышенного уровня ТГ и пониженного - ХС ЛПВП. Обычно сочетание относительно небольших доз двух препаратов с различным механизмом действия не только оказывается более эффективным, но и лучше переносится, чем прием высоких доз одного препарата. Комбинированная терапия может нивелировать потенциально неблагоприятное влияние монотерапии некоторыми препаратами на показатели липидного спектра. Например, у больных со IIв типом ГЛП фибраты, нормализуя уровень ТГ и ХС ЛПВП, могут повысить содержание ЛПНП. При сочетании в данной ситуации фибратов с никотиновой кислотой или со статинами этот нежелательный эффект не возникает. Классическое сочетание никотиновой кислоты с анионообменными смолами весьма эффективно, но характеризуется, как и монотерапия данными препаратами, достаточно высокой частотой побочных явлений. В настоящее время у больных с ГЛП IIа типа чаще всего применяется комбинация статинов с анионообменными смолами или с никотиновой кислотой, а у больных с ГЛП IIв типа - статинов с никотиновой кислотой или фибратами (табл. 8).





Таблица 8.

 Комбинации гиполипидемических препаратов

Гиперлипидемия

Лекарственные комбинации

ХС-увелич., ТГ<2,3 ммоль/л

Статины + Анионообменные смолы

Статины + Никотиновая кислота

Никотиновая кислота +
Анионообменные смолы

ХС-увелич,ТГ2,3-4,5 ммоль/л

Статины + Никотиновая кислота

Статины + Фибраты

Никотиновая кислота + Фибраты

Никотиновая кислота +
Анионообменные смолы


Способность комбинированной гиполипидемической терапии предупреждать прогрессирование атеросклероза коронарных артерий специально изучалась в ряде исследований с серийным коронароангиографическим контролем. В Исследование по Лечению Семейного Атеросклероза (FATS) были включены 120 мужчин с гиперхолестеринемией, повышенным уровнем апопротеина В, отягощенным семейным анамнезом и документированным при коронароангиографии стенозированием 1-3 коронарных артерий. В течение 2,5 года пациенты получали секвестрант желчных кислот колестипол по 30 г в день в сочетании с ловастатином (40-80 мг в день) или с никотиновой кислотой (4-6 г в день). Терапия ловастатином и колестиполом привела к снижению уровня общего ХС на 34%, а ХС ЛПНП - на 46%, и к предупреждению прогрессирования и регрессу стенотических изменений в коронарных артериях у большинства больных. Несколько менее выраженный гиполипидемический и ангиопротекторный эффект наблюдался при приеме колестипола в сочетании с никотиновой кислотой. В группе пациентов, принимавших плацебо, прогрессирование атеросклеротических изменений имело место у 90% больных.

При недостаточной эффективности сочетания двух гиполипидемических препаратов в наиболее тяжелых, рефракторных случаях приходится прибегать к комбинации трех препаратов, например, статинов с секвестрантами желчных кислот и никотиновой кислотой. Такая тактика может обеспечить успех, например, у больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Следует иметь в виду, что при применении комбинаций гиполипидемических препаратов значительно возрастает риск токсических побочных реакций, что требует соблюдения соответствующих мер предосторожности. Терапия статинами в сочетании с фибратами связана с риском развития миопатии, а совместный прием статинов и никотиновой кислоты - с увеличением риска миопатии и поражений печени. Поэтому подобные комбинации гиполипидемических препаратов требуют достаточно частого контроля как уровня трансаминаз, так и креатинфосфокиназы.


4.8. Немедикаментозная терапия ГЛП


В особых случаях при лечении ГЛП могут применяться хирургические методы, плазмаферез, в перспективе разрабатываются методы генной инженерии.

В 1965 г. для лечения гиперхолестеринемии была предложена операция частичного илеошунтирования. Она заключается в выключении большей части подвздошной кишки с наложением анастомоза между ее проксимальным концом и начальным отделом толстой кишки. При этом содержимое тонкого кишечника минует участки, где происходит реабсорбция солей желчных кислот, и их экскреция увеличивается в несколько раз. В результате наблюдается значительное снижение уровня ХС и ХС ЛПНП (до 40%), которое сравнимо по выраженности с тем, которое имеет место при приеме холестирамина по 32 г в день. После операции иногда возникает тяжелая диарея, которую успешно лечат с помощью холестирамина. Пациенты нуждаются в пожизненных инъекциях витамина В12 по 1000 мкг 1 раз в три месяца.

В прошлом операция частичного илеошунтирования рассматривалась в качестве серьезной альтернативы фармакологической терапии у больных с тяжелыми, рефракторными вариантами ГЛП. В 1980 г. было начато и в 1990 г. - завершено специальное исследование - Программа Хирургического Контроля ГЛП (POSCH), включавшее 838 больных с гиперхолестеринемией, перенесших инфаркт миокарда. По данным 10-летнего наблюдения и периодически проводившихся повторных коронароангиографических исследований, в группе пациентов, перенесших оперативное вмешательство, было констатировано снижение уровня ХС на 23%, уменьшение заболеваемости повторным инфарктом миокарда и частоты коронарной смерти - на 35% и замедление прогрессирования коронарного атеросклероза по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими обычную терапию. В настоящее время с пополнением терапевтического арсенала гиполипидемических средств группой статинов частичное илеошунтирование практически утратило свое значение.

Радикальным методом лечения больных с крайне редко встречающейся гомозиготной семейной гиперхолестеринемией является трансплантация печени. Благодаря тому, что донорская печень содержит нормальное количество В/Е рецепторов, осуществляющих захват из крови ХС, его уровень через несколько дней после операции снижается до нормы. Первая успешная трансплантация печени при семейной гиперхолестеринемии была произведена в 1984 г. девочке 7 лет. После этого описано еще несколько успешных случаев данного вмешательства.

Для лечения больных с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, резистентных к диетической терапии и гиполипидемическим препаратам, применяется аферез ЛПНП. Сущность метода заключается в извлечении из крови апо-В-содержащих ЛП с помощью экстракорпорального связывания с иммуносорбентами или декстранцеллюлозой. Сразу после проведения данной процедуры уровень ХС ЛПНП снижается на 70-80%. Эффект вмешательства является временным, в связи с чем необходимы регулярные пожизненные повторные сеансы с интервалами в 2 недели - 1 месяц. В связи со сложностью и высокой стоимостью данного способа лечения он может применяться у весьма ограниченного круга больных.


4.9. Гиполипидемические препараты: чем больше, тем лучше?


Опубликованные в Journal of the American Medical Association результаты исследования REVERSAL говорят о том, что интенсивная гиполипидемическая терапия замедляет прогрессирование коронарного атеросклероза лучше, чем лечение меньшими дозами [6].

Впервые эти данные были представлены в ноябре прошлого года, на научной сессии Американской Кардиологической Ассоциации (Орландо, Флорида). Как оказалось, интенсивная гиполипидемическая терапия (80 мг/сут аторвастатина) приостанавливала прогрессирование атеросклероза у больных с ИБС, в то время как на фоне менее активного лечения (40 мг/сут правастатина) размеры бляшки продолжали увеличиваться.

Положительный эффект статинов в снижении уровня атерогенных липопротеинов и показателей сердечно-сосудистых заболеваемости и смертности хорошо известен. Однако до сих пор остается неясной оптимальная интенсивность терапии статинами. Поиску ответа на этот вопрос и было посвящено исследование REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering). В нем впервые применялось внутрисосудистое УЗИ (ВСУЗИ) коронарных артерий, позволяющее визуализировать коронарную интиму - для определения размеров бляшки и ее скорости ее прогрессирования.

Д-р Steven Nissen и его коллеги (Cleveland Clinic Foundation, Огайо) обследовали 654 больных с симптомной ИБС, коронарным стенозом более 20% и концентрацией липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) 125-210 мг/дл после 8 недель "отмывания". Участники рандомизированно получали умеренную либо агрессивную гиполипидемическую терапию (40 мг/сут аторвастатина либо 80 мг/сут правастатина, соответственно) в течение 18 месяцев. Полностью выполнили протокол исследования 502 больных.

Как поясняют авторы, именно такие препараты и дозы были выбраны потому, что в то время 40 мг/сут правастатина были максимальной применяемой дозой, а аторвастатин считался самым эффективным гиполипидемическим препаратом.

Оказалось, что значения первичной конечной точки (процентное изменение объема бляшки) увеличилось на 2.7% в группе правастатина и уменьшилось на 0.4% в группе аторвастатина. По сравнению с исходным уровнем, изменения не достигали статистической значимости. Однако межгрупповые различия были статистически достоверными (р=0.02), как и различия между обеими группами по вторичным конечным точкам: изменение общего объема бляшки (р=0.02), ее относительного объема (р<0.001) и объема бляшки в наиболее пораженном субсегменте (10 мм) коронарной артерии (р<0.01).

Исходные урони холестерина ЛПНП снижались в большей степени при интенсивной терапии; с 150.2 мг/дл в обеих группах до 110 мг/дл в группе правастатина и 79 мг/дл в группе аторвастатина (р<0.001). Уровни маркера воспаления, С-реактивного белка (СРБ) снизились на 5.2% и 36.4%, соответственно (р<0.001). Возможно, именно последнее отчасти объясняет большую эффективность аторвастатина, предполагают авторы.

По их мнению, пациентам с дислипидемией и ИБС следует назначать более интенсивную гиполипидемическую терапию, чем сейчас рекомендуется в национальных и международных руководствах. Как отмечают автор редакторской статьи того же выпуска, д-р Frank Sacks (Гарвардская Школа Общественного Здоровья, Бостон, Массачусетс), основной вопрос заключается в следующем: означает ли улучшение результатов ВСУЗИ и улучшение клинических исходов? "Пока не будут получены результаты других крупных исследований, сравнивающих интенсивную и стандартную терапию статинами, следует пользоваться существующими рекомендациями".


ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

ГРУППА

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

ПРЕПАРАТЫ И ДОЗЫ

I. ВЕЩЕСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЛИПОЛИТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ СТЕНОК АРТЕРИЙ (СТИМУЛИРУЮЩИЕ ФЕРМЕНТ ЛИПОПРОТЕИДЛИПАЗУ).

ГЕПАРИНОИДЫ

Понижают содержание в крови липидов за счет освобождения липопротеинлипазы, которая гидролизует триглицериды до свободных жирных кислот, которые поступают в ткани

Гепарин

Атероид

АНТИОКСИДАНТЫ

Ингибируют свободнорадикальное окисление липидов молекулярным кислородом

Токоферола ацетат, аскорбиновая кислота, глутатион

АНГИОПРОТЕКТОРЫ

Обладая антибрадикининовым действием, тормозят отек и уменьшают проницаемость эндотелия сосудистой стенки для атерогенных липопротеинов; кроме того способствуют регенерации эластических и мышечных волокон в местах отложения холестерина.


Пармидин (продектин, ангинин) внутрь 0,25 - 0,75 г/сут

II. ВЕЩЕСТВА, ТОРМОЗЯЩИЕ ВСАСЫВАНИЕ ХОЛЕСТЕРИНА В КИШЕЧНИКЕ (СЕКВЕСТРАНТЫ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ).


ХОЛЕСТИРАМИН

Препятствует абсорбции эндогенного и экзогенного холестерина в кишечнике, вследствие образования невсасываемых комплексов с желчными кислотами, которые необходимы для всасывания холестерина

Холестирамин 8 г/сут в 2-3 приема 14 дней ( мах 16 г/сут)

Колестинол

b - ситостерин

III. ВЕЩЕСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МЕТАБОЛИЗМ, ТРАНСПОРТ ХОЛЕСТЕРИНА И НА ОБМЕН ЛИПОПРОТЕИДОВ.


ПРОИЗВОДНЫЕ

ФИБРОЕВОЙ КИСЛОТЫ

Повышают активность липопротеинлипазы эндотелия, увеличивают число ЛПНП-рецепторов и стимулируют эндоцитоз ЛПНП печенью; уменьшают синтез в печени и поступление в кровь ЛПОНП; ингибируют синтез холестерина в печени (в основном на стадии образования мевалоновой кислоты). При длительном применении повышают содержание в крови ЛПВП.

Клофибрат (мисклерон, липомид) 0,5-0,75 г/сут в 3 приема 20-30дней; фенофибрат (липантил 200М) по 1 капс./день во время еды; безафибрат (безамидин 76) 200 мг 3 р.в день - длительно; ципрофибрат (липанор) 100 мг/сут 3-6 месяцев.


НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА

Угнетает липолиз в жировой ткани (благодаря активации фосфодиэстеразы уменьшается содержание цАМФ, что понижает активность внутриклеточной липазы), что приводит к снижению содержания в крови жирных кислот и их поступления к печени. Снижается биосинтез триглицеридов и ЛПОНП. При длительном применении повышается уровень ЛПВП.

Никотиновая кислота внутрь 0,025-0,05 г/сут

Ниацин по 100 мг (1 капс.) 4 раза в день - длительно

Раникол (пиридилкарбинол)

Ксантинола никотинат (теоникол, компламин)

Холексамин

ПРОБУКОЛ

Угнетает синтез холестерина в печени (действует на более ранних стадиях его синтеза, чем никотиновая кислота и клофибрат); увеличивает секрецию желчных кислот и вторично повы-шает катаболизм апопротеина В, входящего в состав ЛПНП. В основном снижает содержание в плазме холестерина и ЛПНП. Также снижает содержание в плазме ЛПВП.


Пробукол 0,5 г/сут в 2 приема 2-4 месяца


СТАТИНЫ

(ИНГИБИТОРЫ HMG- КоА РЕДУКТАЗЫ)

Избирательно угнетают синтез холестерина в печени, благодаря ингибированию фермента гидрокси-метилглутарил КоА редуктазы. Компенсаторно увеличивается число ЛПНП-рецепторов в печени, что сопровождается снижением содержания ЛППП и ЛПНП в плазме крови. Кроме того, угнетается синтез ЛПОНП, в небольшой степени повышается содержание ЛПВП.

Ловастатин(мевинакор,мевинолин) 40 мг/сут перед ужином

Правастатин (липостат) 10-20 мг преред сном 3-6 месяцев

Мевастатин (компактин)

Симвастатин

Флувастатин

IV. ВЕЩЕСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ОБМЕН ФОСФОЛИПИДОВ.

ЭССЕНЦИАЛЬНЫЕ ФОСФОЛИПИДЫ

Нормализуют содержание липопротеидов и снижают повышенный уровень липидов в крови. Обеспечивают мобилизацию холестерина из стенок артерий.

Липостабил (капс. и раствор) в/в 10-20 мл/сут + по 2 капс. 3 р/сут перед едой 2-4 нед., затем 12 нед. по 2 капс. 3 р/сут

ЛИПОЕВАЯ КИСЛОТА

Оказывает липотропный эффект, влияет на обмен холестерина, улучшает функцию печени.

Липамид 0,025 3 р/сут после еды 20-30 дн. (мах 0,15 г/сут)

ЛИНЕТОЛ

Понижает содержание в крови холестерина, снижает коэффициент холестерин/фосфолипиды, повышает уровень альбуминов плазмы крови. Повышает содержание холестерина в желчи и экскрементах.

Линетол (содержит олеиновую-15%, линолевую-15%, лино-леновую-57% кислоты). Внутрь по 2 чайн.ложки, а также местно на область трофических нарушений.

V. ВЕЩЕСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ КИНЕТИКУ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ (ЖЕЛЧЕГОННЫЕ).

СТИМУЛИРУЮЩИЕ ОБРАЗОВАНИЕ ЖЕЛЧИ


Кислота дегидрохолевая (хологол) 0,2

Холензим 0,3

СПОСОБСТВУЮЩИЕ ВЫВЕДЕНИЮ ЖЕЛЧИ


Холецистокинин




5.     способы получения


Безафибрат

 [synthesis №7, 1997 p.778-782]




Фенофибрат



Ципрофибрат

Флувастатин


6.                фармакологический анализ


7.     таблица гиполипидемических препаратов

№п/п

Структура

Название

Синонимы

Систематическое название

Метод получения

(ссылка на лит.)

Разное

Анионные смолы (секвестранты желчных кислот)

1

Холестирамин

Синонимы:

Вазозан




2

Структура сложная – не установлена

Колестипол




Фибраты

3

Клофибрат

Синонимы: Атромидин, Клофибрейт, Липомид, Мисклерон, Acolestol и т.д.

Этил-a-(пара-хлорфенокси)-изобутират



4

Безафибрат

Синонимы: Безамидин, Бецалип, Becalip,Bezalin, Bezamidin,Bezifal, Cedur,Difaterol, Oralipin и др.

2-(b-пара-хлорбензоиламино-этил)фенокси-2-метилпропионовая кислота



5

Фенофибрат

Синонимы: Липантил, Benprofibrate, Elasterin,Fenofibrate, Lypanthyl, Lipidil и др.

Изопропил-2-[4-(4-хлорбензо)-фенокси]-2-метилпропионат



6

Гемфиброзил

Синонимы: Гевилон, Иполипид, Нормолип, Gevilon, Hipolixan, Ipolipid и др.

5-(2,5-иметилфенок-си)-2,2-диметил-пентановая кислота



7

Ципрофибрат

a-[4-(1,1-дихлор-цикло-пропил)-фенокси]-изобутановая кислота









Статины, или вастатины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы)

8

Ловастатин




9

Симвастатин




10

Правастатин




11

Флувастатин




12

Аторвастатин




13

Мевастатин




Антиоксиданты

14

Пробукол




15

Curcumin




Препараты никотиновой кислоты

16

Никотиновая кислота




Дополнительные препараты, предложенные для лечения атеросклероза

17

Препарат, получаемый из льняного масла; Содержит смеси этиловых эфиров ненасыщенных жирных кислот:

Олеиновой – 15%

Линолевой-15%

Линоленовой-57%

Насыщенные жирные кислоты- 9-11%


Линетол




18

Комплексный препарат, содержащий ненасыщенные жирные кислоты, 7-(b-гидроксиэтил)-теофилин, пиридоксина гидрохлорид, никотиновую кислоту и аденозин-5-монофосфат(АМФ).

Липостабил




19

Сухой экстракт из корневищ и корней диоскореи ниппонской. Содержит 17% водо-растворимых стероидных гликозидов

Полиспонин




20

Препарат, содержащий сумму сапонинов из травы якорцев стелющихся

Трибуспонин




21

Декстротероксина натриевая соль




22

Из экстракта индийского дерева Comiphora mukul (Guggul tree)

E-Guggulsterone






8. литература

1.      Мнушко З. Н., Труфан С.Б. Фармакоэкономическая оценка гиполипидемических лекарственных препаратов// Провизор.— 2002.— № 21.— www.provisor.com.ua

2.      Климов А. Н., Никульчева Н. Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз.— Санкт-Петербург: Питер. 1995.— 264 с.

3.      Машковский М.Д. Лекарства ХХ века. - М.: ООО «Издательство новая волна», 1998 — 320с.

4.      Ю. В. Столетов, В. Ф. Даниленко, З. П. Омельченко Особенности фармаконадзора при назначении гиполипидемических средств // Провизор.— 2003.—№ 10.—#"#">#"#">http://med-news.kiev.ua/news/3444/read.html


Страницы: 1, 2, 3, 4, 5




Новости
Мои настройки


   рефераты скачать  Наверх  рефераты скачать  

© 2009 Все права защищены.