|  Гиполипидемические средства |
|
|
60-е годы
|
Был синтезирован отечественный препарат цетамифен
(этаноламинная соль фенилэтилуксусной кислоты), получивший относительно
широкое применение.
|
3. Классификация
[4]
1.
Анионные смолы
2.
Фибраты (клофибрат, фенофибрат, ципрофибрат, гемфиброзил);
3.
Некоторые витамины (токоферола ацетат, никотиновая кислота).
4.
Статины (монокалины) (ловастатин, правастатин, симвастатин,
флувастатин, аторвастатин);
5.
Антиоксиданты различной химической природы.
6.
Высшие жирные непредельные кислоты (линетол и.т.д)
1.
Средства, препятствующие образованию липопротеинов (Статины,
фибраты, производные никотиновой кислоты)
2.
Средства, усиливающие выведение липопротеинов из организма
(анионные смолы, ВЖНК)
3.
Прочие(антиоксиданты и т.д).
4. Механизм
биологического действия
Выделяют
четыре основных группы гиполипидемических препаратов: ингибиторы
ГМК-КоА-редуктазы (статины), секвестранты желчных кислот, никотиновую кислоту и
фибраты. Определенным эффектом обладает также пробукол, место которого в раду
гиполипидемических препаратов недостаточно определено [5].
Секвестранты
желчных кислот и статины обладают в основном холестeринпонижающим эффектом,
фибраты преимущественно уменьшают гипертриглицеридемию, а никотиновая кислота
снижает как уровень ХС, так и ТГ (табл. 4).
Таблица
4
Влияние
гиполипидемических препаратов на уровень липидов
|
|
Препараты
|
ХС
|
ТГ
|
ХС ЛПВП
|
|
Анионообменные смолы
|
ум/ум
|
(ув)
|
ув
|
|
Статины
|
ум/ум/ум
|
ум
|
ув
|
|
Никотиновая кислота
|
ум/ум
|
ум/ум
|
ув/ув
|
|
Фибраты
|
ум
|
ум/ум/ум
|
ув
|
"ум"
- уменьшает; "ув" - увеличивает
Основной
задачей лечения является снижение уровня ХС ЛПНП с целью уменьшения риска
возникновения ИБС (первичная профилактика) или ее осложнений (вторичная
профилактика). При этом желательна также нормализация уровня ТГ, поскольку
гипертриглицеридемия является одним из факторов риска ИБС (хотя и менее
значимым, чем гиперхолестеринемия). В связи с этим одним из важных факторов при
выборе гиполипидемических препаратов является их влияние на уровень ТГ. Он
расценивается как нормальный (<200 мг/дл, или 2,3 ммоль/л), умеренно
повышенный (от 200 мг/дл до 400 мг/дл, или 4,5 ммоль/л), высокий (от 400 мг/дл
до 1000 мг/дл, или 11,3 ммоль/л) и очень высокий (> 1000 мг/дл). Показания к
назначению различных классов гиполипидемических препаратов в зависимости от
типа ГЛП представлены в табл. 5.
Секвестранты
желчных кислот, которые не только не снижают уровень ТГ, но могут даже
значительно повысить его, не назначают при превышении верхней границы нормы ТГ
(200 мг/дл). Статины понижают уровень ТГ в умеренной степени (на 8-10%), в
связи с чем их не принято назначать больным с выраженной гипертриглицеридемией
(>400 мг/дл). Никотиновая кислота снижает как уровень ХС, так и ТГ. Наиболее
выраженной способностью корригировать гипертриглицеридемию обладают фибраты,
однако их холестеринпонижающий эффект уступает действию других классов
гиполипидемических препаратов.
Таблица
5.
Показания к назначению гиполипидемических препаратов
|
Препараты
|
Показания к назначению
|
|
Статины
|
ГЛП IIа и IIв типов при ТГ<400
мг/дл (4,5 ммоль/л)
|
|
Секвестранты
желчных кислот
|
ГЛП IIа типа (ТГ<200 мг/дл - 2,3 ммоль/л)
|
|
Никотиновая
кислота
|
Все формы ГЛП, особенно при повышении
как ХС ,так и ТГ
|
|
Фибраты
|
ГЛП IIa, III и IV типов
|
Таким
образом, наиболее узкими показаниями к назначению характеризуются секвестранты
желчных кислот, которые рекомендуются исключительно больным со IIа типом ГЛП,
встречающимся не более чем у 10% всех больных с ГЛП. Статины показаны больным
как со IIа, так и со IIв типами ГЛП, составляющим не менее половины всех
пациентов с ГЛП. Никотиновую кислоту можно назначать брльным с любыми типами
ГЛП. Фибраты предназначены в основном для коррекции ГЛП IIа типа и крайне редко
встречающейся дисбеталипопротеидемии (ГЛП III типа). Назначение медикаментозной
липотропной терапии при часто встречающейся изолированной гипертриглицеридемии
(ГЛП IV типа) в соответствии с современными установками является исключением, а
не правилом и рекомендуется лишь пациентам с очень высоким уровнем ТГ (>1000
мг/дл) с целью снижения риска развития острого панкреатита, а не ИБС.
Статины
являются новой и наиболее эффективной группой холестеринпонижающих препаратов,
которые радикально изменили подход к профилактике ИБС и ее осложнений, оттеснив
на второй план традиционные гиполипидемические средства - никотиновую кислоту,
фибраты и анионообменные смолы. Первый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - компактин
был выделен в 1976 г. группой японских исследователей во главе с A. Endo из
продуктов жизнедеятельности грибковой плесени Penicillium citrinum. Компактин
не получил применения в клинике, однако исследования на клеточных культурах и
in vivo продемонстрировали его высокую эффективность и послужили стимулом к
поиску других статинов. В 1980 г. из содержащегося в почве грибкового
микроорганизма Aspergillus terreus был выделен мощный ингибитор
ГМГ-КоА-редуктазы ловастатин, внедренный в клинику в 1987 г. Всесторонняя
оценка ловастатина в многочисленных научных исследования и богатый опыт
клинического применения позволяют рассматривать его в качестве эталонного
препарата группы статинов.
Ловастатин
является липофильным трициклическим лактоновым соединением, которое приобретает
биологическую активность в результате частичного гидролиза в печени.
Липофильные свойства ловастатина имеют важное значение и обеспечивают
селективное воздействие на синтез ХС в этом органе. Максимальная концентрация в
крови создается через 2-4 ч после приема ловастатина, его полупериод выведения
составляет около 3 ч. Препарат выводится из организма преимущественно с желчью.
Гиполипидемический
эффект ловастатина обусловлен угнетением активности ключевого фермента синтеза
ХС - ГМГ-КоА-редуктазы. Из всех доступных гиполипидемических средств только
статины обладают подобным механизмом действия, чем и объясняется их значительно
более высокая эффективность по сравнению с другими препаратами. В результате
обеднения печени ХС повышается активность В/Е рецепторов гепатоцитов, которые
осуществляют захват из крови циркулирующих ЛПНП, а также (в меньшей степени) -
ЛПОНП и ЛППП. Это приводит к значительному уменьшению концентрации в крови ЛПНП
и ХС, а также к умеренному снижению содержания ЛПОНП и ТГ. При терапии
ловастатином по 20 мг в день концентрация общего ХС снижается в среднем на 20%,
ХС ЛПНП - на 25%, а ТГ - на 8-10%. Уровень ХС ЛПВП повышается на 7% (рис. 6).
Фармакодинамический
эффект ловастатина не ограничивается его влиянием на показатели липидограммы.
Он вызывает активацию фибринолитической системы крови, угнетая активность
одного из ингибиторов плазминогена. В экспериментах на животных и в опытах на
культуре клеток аорты человека показано, что ловастатин подавляет пролиферацию
клеток интимы в ответ на повреждение эндотелия различными агентами.
Рис.
6. Влияние ловастатина в дозе 20 мг в день на липидный профиль
Лопастатин
назначают один раз в день, во время ужина, что обеспечивает угнетение синтеза
ХС в ночное время, когда этот процесс является наиболее активным. Обычно
вначале ловастатин назначают в дозе 20 мг. В последующем суточная доза
препарата может быть снижена до 10 мг или поэтапно увеличена до 80 мг в день.
Зависимость холестеринпонижающего эффекта ловастатина (как и других статинов)
от дозы описывается логарифмической кривой, в связи с чем резкое увеличение
дозы сопровождается относительно небольшим усилением эффекта. Поэтому
применение высоких доз обычно бывает неоправданным. Гиполипидсмический эффект
ловастатина развивается в течение первой недели лечения, достигает максимума
через 3-4 нед. и далее сохраняется неизменным.
Антиатерогенные
свойства ловастатина убедительно продемонстрированы как на экспериментальных
моделях атеросклероза, так и у человека. Влияние длительной терапии
ловастатином на атеросклеротические изменения коронарных артерий у больных ИБС
специально изучалось в исследованиях MARS, CCAIT, FATS и UCSF - SCOP. С помощью
повторных коронароангиографических исследований было показано, что ловастатин
как в монотерапии, так и в комбинации с другими гиполипидемическими препаратами
существенно замедляет прогрессирование коронарного атеросклероза и приводит у
части больных к его регрессии. Имеются основания полагать, что ловастатин также
обладает способностью укреплять тонкую оболочку "ранимых"
атеросклеротических бляшек, уменьшая тем самым вероятность их разрыва и риск
развития инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии.
Переносимость
ловастатина тщательно оценивалась в специально посвященном этому вопросу
исследовании: Всесторонней Клинической Оценке Ловастатина (EXCEL), результаты
которого были опубликованы в 1991 г. В него были включены более 8000 пациентов
с умеренно выраженной гиперхолестеринемией, которые получали в течение 2 лет
ловастатин в различных дозировках. Исследование EXCEL показало, что по частоте
и профилю побочных эффектов ловастатин практически не отличается от плацебо. У
небольшой части больных был отмечен желудочно-кишечный дискомфорт. Увеличение
активности трансаминаз в три и более раз выше верхней границы нормы,
свидетельствующее о потенциальном гепатотоксическом эффекте препарата, при
терапии ловастатином в максимальных дозах было зарегистрировано примерно у 2%,
а в обычных дозах - менее чем у 1% больных. Токсическое воздействие препарата
на мышечную ткань, проявляющееся болями в различных группах мышц и повышением
уровня креатинфосфокиназы, было выявлено менее чем у 0,2% больных.
Наряду
с ловастатином (Ровакором, Мевакором, Медостатином) группа ингибиторов
ТМГ-КоА-редуктазы представлена и другими препаратами (табл. 6).
Таблица
6.
Наименования
и дозировки статинов
|
Международное
наименование
|
Патентованное
наименование
|
Содержание действующего
вещества в таблетке
|
Рекомендуемые
дозировки (мг в день)
|
|
Ловастатин
|
Мевакор, Ровакор, Медостатин
|
10, 20, 40 мг
|
10-40 мг
|
|
Симвастатин
|
Зокор, Симвор
|
5, 10, 20, 40 мг
|
5-40 мг
|
|
Правастатин
|
Липостат
|
10 и 20 мг
|
10-20 мг
|
|
Флувастатин
|
Лескол
|
20 и 40 мг
|
20-40 мг
|
|
Церивастатин
|
Липобай
|
100, 200, 300 мкг
|
100-300 мкг
|
|
Аторвастатин
|
Липримар
|
10, 20, 40 мг
|
10-40 мг
|
Симвастатин
является полусинтетическим аналогом ловастатина, который получают путем
модификации одной из активных химических групп его молекулы. Как и ловастатин,
симвастатин представляет собой липофильное лактоновое пролекарство,
трансформирующееся в активный препарат в результате метаболизма в печени.
Эффективность симвастатина при вторичной профилактике ИБС изучалась в известном
Скандинавском Исследовании (4S), в которое были включены 4444 больных. Половина
из них в течение 5,5 лет получала симвастатин, а другая половина - плацебо.
Основным итогом исследования явилось снижение уровня коронарной смертности на
42% и общей смертности - на 30%.
Правастатин
весьма близок по химической структуре к ловастатину и симвастатину, однако
представляет собой не пролекарство, а активный фармакологический препарат.
Кроме того, правастатин является гидрофильным соединением, в связи с чем его
следует принимать натощак. Эффективность правастатина при первичной
профилактике ИБС была доказана результатами Западно-Шотландского исследования
(WOSCOPS), в которое были включены 6595 человек в возрасте 45-64 лет с
гиперхолестеринемией. Терапия правастатином по 40 мг в день в течение 5 лет
привела к снижению ХС на 20%, ХС ЛПНП - на 26% и к уменьшению относительного
риска развития ИБС на 31% по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо.
Флувастатин
в отличие от вышеперечисленных препаратов не является производным грибковых
метаболитов. Его получают синтетическим путем. Основу молекулы флувастатина
составляет индольное кольцо. Биоусвояемость флувастатина не зависит от приема
пищи. Флувастатин оказывает выраженный холестеринпонижающий эффект, который,
однако, несколько уступает эффекту других статинов.
Синтетический
препарат церивастатин мало изучен и не получил широкого клинического
применения.
Новый
ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатин получают, как и более известные
препараты данного ряда ловастатин, симвастатин и правастатин, из грибковых
метаболитов. Он оказывает несколько более выраженное влияние на уровень липидов
плазмы крови, чем другие статины.
Таким
образом, группа статинов представлена рядом препаратов, которые получают как из
продуктов жизнедеятельности грибковой флоры, так и синтетическим путем. Одни
препараты этой группы являются пролекарствами, а другие представлены активными
фармакологическими соединениями. Несмотря на некоторые различия,
гиполипидемический эффект всех статинов в рекомендуемых дозирoвках выражен
приблизительно в одинаковой степени. Антиатерогенный эффект статинов доказан с
помощью исследований с коронароангиографическим контролем. Способность статинов
предупреждать развитие ИБС, снижать риск ее осложнений и повышать выживаемость
больных убедительно продемонстрирована в исследованиях, проведенных на высоком
научном уровне. Наибольшую ценность представляют препараты, эффективность и
безопасность которых подтверждены многолетней клинической практикой.
4.3. Секвестранты желчных кислот
Секвестранты
(или сорбенты) желчных кислот (СЖК) холестирамин и колестипол применяются для
лечения ГЛП более 30 лет и представляют собой анионообменные смолы (полимеры),
не растворимые в воде и не всасывающиеся в кишечнике. Основной механизм
действия СЖК заключается в связывании ХС и желчных кислот, которые
синтезируются из ХС в печени. Около 97% желчных кислот реабсорбируется из
просвета кишечника и по системе портальной вены попадает в печень, а затем
вновь выделяется с желчью. Этот процесс называется энтерогепатической
циркуляцией. СЖК "разрывают" энтерогепатическую циркуляцию, что
приводит к дополнительному образованию желчных кислот и к обеднению печени ХС.
Следствием этого является компенсаторное повышение активности В/Е рецепторов,
захватывающих ЛПНП, и понижение уровня ХС в крови. При терапии СЖК уровень
общего ХС понижается на 10-15%, а ХС ЛПНП - на 15-20%. Одновременно наблюдается
небольшое (на 3-5%) повышение уровня ХС ЛПВП. Содержание ТГ либо не изменяется,
либо увеличивается, что объясняют компенсаторным увеличением синтеза ЛПОНП. Это
вынуждает с большой осторожностью подходить к назначению холестирамина и
колестипола больным с сопутствующей гипертриглицеридемией. Идеальными
кандидатами для лечения СЖК являются пациенты с "чистой"
гиперхолестеринемией, то есть с ГЛП IIа типа, которая встречается нечасто
(примерно у 10% больных с ГЛП). Умеренная гипертриглицеридемия (ТГ>200
мг/дл) является относительным, а выраженная (ТГ>400 мг/дл) - абсолютным
противопоказанием к их назначению.
Страницы: 1, 2, 3, 4, 5
|
© 2009 Все права защищены.
Наверх