Клеточные рецепторы ЛПНП были открыты в 1973 г. в Научно-исследовательском медицинском центре Техасского университета. В 1985 г. изучавшие их американские исследователи Браун и Гольдштейн получили за это открытие Нобелевскую премию.

Общее количество рецепторов ЛПНП на поверхности одной клетки может достигать 40 тыс. и более. Рецепторы имеют высокое сродство к ЛПНП и прочно связывают их даже при концентрации 1 штука на 1 млрд молекул воды.

Концентрация холестерина в крови зависит не столько от интенсивности его поступления с пищей, сколько от скорости его захвата клетками с помощью соответствующих рецепторов.

Что же будет происходить, если количество ЛПНП с холестерином в крови резко увеличится? Другими словами, что творится в кровяном русле человека, который явно злоупотребляет мясной пищей (холестерин в растительных клетках тоже есть, но его там гораздо меньше, чем в клетках животных)?

Во-первых, клетки предусмотрительно уменьшают синтез своего собственного холестерина. Действительно, зачем стараться, если продукт интенсивно импортируется? Во-вторых, избыток холестерина начинает запасаться в клетках. Тоже понятно. Запас, как говорится, карман не тянет. Сегодня холестерина поступает много, завтра – мало, авось запас и пригодится. Обратите внимание: холестерин запасается именно в клетках, а не в кровяном русле! Следовательно, на кровоток такой запасенный холестерин влияния оказывать не может.

Наконец, в-третьих, при избытке холестерина в кровяном русле клетки начинают уменьшать количество рецепторов ЛПНП. Кстати, уменьшение количества таких рецепторов (почти в 10 раз) происходит и с возрастом. Это понятно. Клетки ребенка интенсивно делятся, поскольку он растет. Им надо гораздо больше строительного материала, чем взрослому человеку, у которого клеточные деления тоже происходят, но уже не так быстро.

Известно, что раковые клетки делятся быстро и бесконтрольно. Оказывается, у них отсутствует механизм угнетения синтеза собственного холестерина при избытке «внешнего». Тоже понятно: у раковых клеток с регуляцией внутренних процессов дело обстоит неважно, а строительного материала для мембран им надо много...

Рис.2 Молекула холестерина (холестерола) в виде химической формулы (А) и схематического изображения (Б)

Рис.3 Липопротеиновая частица низкой плотности (ЛПНП) в поперечном разрезе.Структуру организует одна молекула белка.

Казалось бы, уменьшение клеточных рецепторов ЛПНП должно способствовать увеличению концентрации холестерина в кровяном русле. Ведь клетки с меньшим числом рецепторов будут захватывать ЛПНП с холестерином вяло. Однако все обстоит не так просто. Например, зарегистрированы случаи, когда у некоторых вегетарианцев уровень холестерина в крови в несколько раз превышал норму. В то же время у людей, явно злоупотребляющих икрой, желтками яиц, животными жирами и блюдами из печени (то есть продуктами, богатыми холестерином), его уровень в крови был нормальным и никаких отклонений в состоянии сосудов обнаружить не удалось.

Рис.4 Схема связывания ЛПНП с белком-рецептором в нормальной (А) и мутантной (Б) с дефектными белками-рецепторами клетках.

На количество холестерина в крови отдельного человека оказывает влияние множество факторов, таких как пол, возраст, характер питания, интенсивность работы желез внутренней секреции и, наконец, физическая активность. Существуют также сезонные изменения количества холестерина в крови – его больше зимой и меньше летом.

Рис.5 Транспорт ЛПНП в клетку и деградация их в лизосоме до холестерола.

Избыток холестерина из кровяного русла удаляют уже упоминавшиеся липопротеиды высокой плотности – ЛПВП. Они буквально вылавливают «лишний» холестерин с поверхности клеток или из плазмы крови и переносят его в печень, где он разрушается. По некоторым данным ЛПВП даже растворяют холестериновые бляшки, уже возникшие в кровеносных сосудах.

Кстати сказать, рост концентрации ЛПВП в крови происходит при увеличении физических нагрузок на организм. Так что, как видите, при существовании такой надежной системы защиты существенно поднять уровень холестерина в крови за счет одной диеты очень сложно. Поэтому главной причиной возникающих по вине холестерина проблем остается работа именно клеточных рецепторов ЛПНП.

Холестериновые мутанты.

В 1939 г. К.Мюллер, работавший в то время в Общественной больнице г. Осло (Норвегия), описал случай наследственной гиперхолестеринемии – врожденного нарушения метаболизма, который вызывал стойкое и очень высокое содержание холестерина в крови больных. К 35 годам у них совершенно неизбежно возникали сердечные приступы, развивавшиеся на фоне прогрессирующей стенокардии. Позже выяснилось, что такое нарушение регистрируется в среднем у каждого пятисотого взрослого человека. В чем тут дело, стало ясно лишь в 1960-х гг. Для того чтобы разобраться в этом вопросе, надо вспомнить основы генетики.

Клеточный рецептор ЛПНП – белок. Первичная структура всех белков записана в генах. Поскольку у человека диплоидный набор хромосом, то информация о любом белке записана в генах дважды: один ген находится в отцовской хромосоме, другой – в материнской.

Чаще всего в случае наследственной гиперхолестеринемии поврежден один из двух генов, кодирующих белок-рецептор ЛПНП. Ученые обнаружили по меньшей мере пять мутаций, которые могут полностью приводить в негодность рецептор ЛПНП. Таким образом, у людей с наследственной гиперхолестеринемией половина всех рецепторов ЛПНП просто не работает. Другая половина работает, поскольку ген, находящийся в другой хромосоме, нормальный.

Не удивительно, что у таких людей холестерин поглощается клетками менее интенсивно, и поэтому с возрастом у них неизбежно развиваются ишемическая болезнь сердца и атеросклероз. В их кровяном русле «мембранные шарики» с холестерином циркулируют в среднем вдвое дольше, чем у здоровых людей. Люди с поврежденным геном рецептора ЛПНП обязательно заболеют атеросклерозом, даже если будут строгими вегетарианцами и не будут получать холестерин вместе с пищей. Им приходится принимать лекарства-липостатики, которые снижают уровень холестерина в крови.

Среди 60-летних пациентов с ишемической болезнью сердца у каждого двадцатого болезнь вызвана дефектами в гене, кодирующем рецептор. Кстати сказать, у выведенной японцами породы кроликов с быстро развивающимся атеросклерозом тоже поврежден один из двух генов, кодирующих рецептор ЛПНП.

А что произойдет, если у человека повреждены оба гена, кодирующие рецепторы ЛПНП? Такие люди встречаются с частотой один на миллион. С вероятностью 25% дети с двумя дефектными генами рецепторов ЛПНП могут родиться от пары родителей, у каждого из которых поврежден один из генов. По статистике, одна такая пара встречается на 250 тыс. заключаемых браков.

Как существуют люди, у которых вообще нет нормальных клеточных рецепторов холестерина, совершенно непонятно. Уровень холестерина в крови у них в 6 раз выше нормы. Обычно такие несчастные начинают страдать от сердечных нарушений уже к 20 годам.

Краткие выводы.

Итак, повышенное содержание холестерина в крови действительно может провоцировать развитие атеросклероза, однако оно главным образом зависит не от диеты. На уровень холестерина в кровяном русле оказывают влияние соотношение ЛПНП и ЛПВП, а также скорость захвата холестерина клетками. На этом фоне факторами, провоцирующими увеличение концентрации ЛПНП, являются ожирение и малоподвижный образ жизни, диабет у взрослых, заболевания щитовидной железы, хроническая почечная недостаточность, желчекаменная болезнь, курение и неумеренное употребление алкоголя.

2. История вопроса

Крупным вкладом в лечение и профилактику заболеваний сер­дечно-сосудистой системы явилось создание новой по структуре и действию группы высокоэффективных гиполипидемических препа­ратов — «статинов» («вастатинов») [3].

Создание «статинов» стало крупным звеном в «цепи» событий, связанных с изучением роли холестерина в патогенезе атероскле­роза и поиском средств для снижения содержания холестерина в крови. Начало этим событиям положило сделанное крупными оте­чественными учеными Н. Н. Аничковым и С.С. Халатовым наблюдение, показавшее, что у кроликов при длительном введении им с кормом больших доз холестерина развивается атеросклеротическое поражение кровеносных сосудов. В 1915 году Н. Н. Аничков сформулировал «холестериновую теорию» патогенеза атеросклероза. В 30-х годах появились сообщения о связи атеросклероза с повышением уровня холестерина в крови у человека и о высокой частоте ишемической болезни сердца и инфарктов миокарда среди больных гиперхолестеринемией.

В начале 50-х годов стали появляться сведения о средствах, оказывающих гипохолестеринемическое действие. Первоначально речь шла о снижении общего содержания холестерина в крови. Первыми синтетическими препаратами, предложенными для этой цели, были производные фенилуксусной кислоты (гипостерол, катастерол и др.). В 60-х годах был синтезирован отечественный препарат цетамифен (этаноламинная соль фенилэтилуксусной кислоты), получивший относительно широкое применение. Основанием для синтеза этих соединений служили представления о том, что фенилэтилуксусная кислота тормозит биосинтез холестерина на ранних стадиях его образования. Она связывает часть коэнзима А и, образуя фенилэтилкоэнзим А, выступает в роли «ложного метаболита», препятствующего образованию З-гидрокси-3-метил-глутарнл-коэнзима А и в дальнейшем — эндогенного холестерина. Несмотря на теоретическую обоснованность, препараты этой группы оказались недостаточно эффективными и широкого применения не получили.

В 60-х годах был предложен другой принцип уменьшения гиперхолестеринемии путем применения средств, задерживающих всасывание холестерина из кишечника и образующих с желчными кислотами малорастворимые и плохо всасывающиеся комплексы. Одним из таких средств был отечественный препарат b-ситостерин — продукт растительного происхождения стероидной структуры. По этому принципу действуют предложенные в дальнейшем и применяемые в настоящее время в качестве гиполипидемических средств анионообменные смолы («секвестранты желчных кислот») — препараты холестирамин, колестипол и др.

В 60-х годах было обнаружено гипохолестеринемическое действие никотиновой кислоты.

В 70-х годах появилась новая группа гиполипидемических средств — производных фиброевой кислоты («фибраты»), К этому времени были уточнены данные о природе эндогенного холестерина, о его разновидностях, о формах их циркуляции в плазме крови. Было установлено, что в состав липопротеидов (липопротеинов) — частиц, в которые включен холестерин, входят также триглицериды и фосфолипиды и что в зависимости от физико-химических, биохимических и физиологических свойств их следует делить на классы: а)липопротеиды низкой плотности (ЛПНП);

б) липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП);

в) липопротеиды высокой плотности (ЛПВП).

При этом атерогенными липопротеидами являются ЛПНП и ЛПОНП, служащие переносчиками холестерина (синтезируемого в печени) к клеткам периферических тканей, в том числе к стенкам кровеносных сосудов, а ЛПВП, наоборот, препятствуют отложению холестерина в тканях и поэтому являются «антиатерогенными». Таким образом, холестерин может выступать в качестве не только атерогенного, но и антиатерогенного («хорошего») фактора.

Соответственно при создании «антиатерогенных» лекарственных средств стали вместо термина «антисклеротические средства» пользоваться термином «гиполипидемические средства» и дифференцирование оценивать их влияние не только на общее содержание в плазме холестерина и триглицеридов, но и на содержание липопротеидов разной плотности, стремясь создавать в первую очередь средства, снижающие содержание ЛПНП и ЛПОНП и сопутствующую гипертриглицеридемию, а по возможности, повышающие уровень антиатерогенных ЛПВП.

Фибраты оказались весьма эффективными гиполипидемическими средствами. Первым препаратом этой группы, нашедшим практическое применение, был клофибрат (мисклерон, атромидин, липомид). Более новыми являются безафибрат (безамидин), фенофибрат (липантил), гемфиброзил (гевилон, нормолип). Препараты этой группы уменьшают в плазме крови общее содержание холестерина и триглицеридов, уровень холестерина ЛПНП, триглицеридов ЛПОНП и вместе с тем повышают содержание холестерина ЛПВП. Они уменьшают также агрегацию тромбоцитов.

Применение фибратов может, однако, сопровождаться побочными явлениями, в том числе нарушениями функций печени. При применении клофибрата наблюдалось развитие внутрипеченочного холестаза, обострение желчекаменной болезни, образование камней в желчном пузыре и желчных путях. Этот препарат применения в настоящее время практически не имеет. Относительно широкое применение из этой группы имеют гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат.

Гиполипидемический препарат другой химической группы (производное дитиобутилфенола) — пробукол (фенбутол) тормозит биосинтез холестерина и несколько уменьшает всасывание из желудочно-кишечного тракта холестерина, поступающего с пищей. Препарат мало влияет на содержание ЛПНП и ЛПОНП. Вместе с тем он уменьшает содержание ЛПВП, то есть антиатерогенных липопротеидов. Допускают, что в механизме действия пробукола определенную роль играют его антиоксидантные свойства.

Создание «статинов» явилось новым крупным достижением в области гиполипидемических средств. Появлению этих средств положили начало исследования, проводившиеся в области антибиотиков. В 1976 году японский микробиолог А. Эндо при изучении новых противогрибковых антибиотиков (монокалинов) открыл, что их действие связано с блокированием синтеза мевалоновой кислоты и эргостерина, входящего в состав клеточной оболочки микроорганизмов. Оказалось, что первичным звеном в этом действии является ингибирование фермента З-гидрокси-3-метил-глутарил-кофер-мента А-редуктазы (ГМГ-Ко-А-редуктазы), того самого, который в организмах млекопитающих катализирует биосинтез холестерина. Отсюда возникло предположение о возможности использования монокалинов в качестве гиполипидемических средств.

Из разных штаммов грибов (гифомицетов) было выделено большое количество монокалинов общей химической структуры и в эксперименте было показано, что они блокируют синтез печенью холестерина. В результате проведенных исследований в медицинскую практику вошли сначала первый гиполипидемический препарат этой группы, получивший название «ловастатин» (мевакор), затем другие «статины»: симвастатин (зокор), правастатин (правахол), флувастатин (лескол).

Все эти препараты оказывают специфическое ингибирующее влияние на ГМГ-Ко-А-редуктазу и обладают выраженной гиполипидемической активностью. Как оказалось, ингибирование фермента происходит после метаболического превращения ловастатина и других «статинов» в организме с образованием свободных b-оксикислот.

Ловастатин был получен путем выделения из гриба штамма Aspergillus terreus. Флувастатин и некоторые новые «статины» получены синтетическим путем.

«Статины» оказались высокоэффективными средствами профилактики и лечения атеросклероза и обусловленых им сердечнососудистых заболеваний (в частности, они замедляют прогрессирование коронарного атеросклероза, уменьшают риск развития осложнений, улучшают выживаемость больных ишемической болезнью сердца).

«Многоцентровые» длительные клинические исследования позволили считать «статины» наиболее эффективными современными гиполипидемическими средствами.

В целом гиполипидемические средства представлены в настоящее время большим «набором» препаратов, играющих существенную роль в профилактике и лечении атероматозных патологических процессов.

Таблица 3