При конденсации по Михаелю малонового эфира (I) с акрилонитрилом (II) получают диэтиловый эфир β-циан-этилмалоновой кислоты (III), который путем каталитиче­ского восстановления в присутствии никеля превращают в 3-карбэтоксипиперидон-2 (IV). Сложно эфирную группу в оксоэфире IV омыляют и полученную калиевую соль З-карбоксипиперидона-2 (V) без выделения подвергают взаимодействию с п-метоксифенилдиазоний хлоридом (VI), образующимся при диазотировании нитритом натрия в со­лянокислой среде п-анизидина (VII). Возникающий 3-п-метоксифенилгидразон пиперидиндиона-2,3 (VIII) подвер­гают циклизации нагреванием в водно-спиртовой среде с кислотным катализатором. Продукт циклизации по Фи­шеру — 1 -оксо-6-метокси-1, 2, 3, 4-тетрагидро-β-карболин (IX)—омыляют едким кали с раскрытием шестичленного лактамного кольца и при дальнейшей обработке уксус­ной кислотой выделяют 5-метокситриптамин-2-карбоно-вую кислоту (X), которую подвергают декарбоксилиро-ванию с дальнейшим выделением 5-метокситриптамина гидрохлорнда [мексамина (XI)]. Приведенный выше ме­тод имеет преимущество перед другими опубликованными в литературе способами синтеза 5-метокситриптамина: из п-метоксифенилгидразина и диэтилацеталя γ-аминомасля-ного альдегида с циклизацией по Фишеру соответствующе­го гидразона, основанного на использовании труднодоступ­ного - γ-аминомасляного альдегида; из п-метоксифенилгид­разина и труднодоступного γ-хлормасляного альдегида, из 5-метоксииндола через магиийорганическое про­изводное с дальнейшей конденсацией его с хлорацетони-трилом и восстановлением 5-метоксииндолил-З-ацетони-трила натрием в кипящем спирте; через полученный по реакции Вильсмайера 5-метоксииндол-З-альдегид и 3- (β-нитровинил) -5-метоксииндол с восстановлением по­следнего алюмогилоидом лития в тетрагидрофуране; из п-метоксифенилгидразона β-формилпропионовой кислотыс циклизацией по Фишеру в этиловый эфир 5-метоксииндолил-3-уксусной кислоты и далее через гидразид и амид с восстановлением последнего алюмогидридом лития; из п-метоксифенилдиазоний хлорида и этилового эфира α-ацетил-б-фталимидовалериановой кислоты с циклизаци­ ей получающегося гидразона по Фишеру (в варианте Аб­рамовича и Шапиро), омылением сложноэфирной группы в 2-карбэтокси-3-(β-фталимидоэтил)-5-метоксииндоле, декарбоксилированием и снятием фталильной защиты; из 5-метоксииндола через 5-метоксиграмин и 5-метоксииндолилацетонитрил с восстановлением нитрильной группы по методу А. П. Терентьева, М. Н. Преображенской и Бан-Лун-Ге — действием гидразингидрата в присутствии никеля Ренея.

 Диэтиловый эфир β-цианэтилмалоновой кислоты (III).

К 1137 мл I прибавляют 47,2 г натрия. Когда он полностью прореагирует, массу нагревают до 80 °С и приливают 496 мл II с такой скоростью, чтобы температура остава­лась в пределах 85—90 °С. Перемешивают до тех пор, по­ка температура не понизится до 70°С, и охлаждают до 20°С. Затем приливают 20 мл 98% уксусной кислоты (рН достигает 5—6), перемешивают 15 мин, проверяют рН раствора, добавляют 680 мл дихлорэтана и 480 мл воды. В водный раствор переходят ацетат натрия и по­бочные продукты полимеризации акрилонитрила. Дихлорэтановый слой отделяют, промывают водой 2 раза по 200 мл и упаривают при давлении 100—150 мм рт.'ст. Остаток перегоняют в вакууме, собирают фракцию с т. кип. 164—168°С (8 мм рт. ст.). Выход 1002 г (65,5%), считая на II.

 3-Карбоэтоксипиперидон-2 (IV).

 Раствор 1 кг цианэфи-ра III в 800 мл абсолютного этилового спирта гидрируют в присутствии 75 г никелевого катализатора при 50 °С и давлении водорода 50—60 атм. Конец гидрирования опре­деляют по методу ГЖХ, анализом отобранной пробы (со­держание III не должно превышать 2%). Катализатор отфильтровывают. От фильтрата продуванием азотом в течение 6 ч отделяют летучие амины, образовавшиеся в качестве побочных продуктов при гидрировании и могу­щие без отдувки при последующем упаривании вызвать сильное вспенивание. Затем спирт отгоняют (для более полного удаления спирта, препятствующего дальнейшей перекристаллизации из фреона-113, в конце отгонки под­ключают вакуум с остаточным давлением 150 — 200 мм рт. ст. и поднимают температуру в массе до 90— 95 °С). Остаток перекристаллизовывают из 1000 мл фреона-113 [вещество растворяют при 45—47°С, кристаллизу­ют при 0—(+3°С)]. Осадок отфильтровывают, промыва­ют 200 мл фреона-113 и высушивают в вакууме. Выход 443 г (55,5%).

 3-п-Метоксифенилгидразон пиперидиндиона-2,3 (VIII).

К раствору 94 г едкого кали в 2,5 л воды прибавляют 251 г IV, нагревают 3 ч при 27—30 °С с перемешиванием и к охлажденному до —5°С раствору калиевой соли З-карбоксипиперидона-2 (V) приливают охлажденный до —2 °С водный раствор п-метоксифенилдиазоний хлорида, приготовленного путем диазотирования 196 г перекристал­лизованного из этилового спирта п-анизидина (VII) [диазотирование проводят постепенным добавлением к VII, растворенному в смеси 1,85 л воды и 706 мл 27% соляной кислоты, 485 мл раствора нитрита натрия, содержащего 20 г/л основного вещества, поддерживая рН раствора 1,0, температуру — 2 — (+2°С) и контролируя конец процесса по йодкрахмальной бумажке; избыток нитрита натрия разлагают приливанием 50% раствора мочевины при той же температуре до отрицательной реакции на нитрит-ион по йодкрахмальной бумажке; затем избыток соляной ки­слоты нейтрализуют раствором поташа до рН 6,0]. Взаи­модействие VI с V проводят в уксуснокислой среде при рН 4,0, для чего в течение 2—3 мин к реакционной смеси приливают 2,13 л уксусной кислоты при температуре не выше +2°С. Для завершения реакции массу перемешива­ют 30 ч при — 2—(+2°С) и 24 ч при 0°С— (+4°С). Оса­док VIII отфильтровывают, промывают водой (2 раза по 250 мл) и высушивают при 20—25 °С в вакууме. Выход 288 г (86%, считая на IV).

 1 -Оксо-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-β-карболин (IX).

 К 1,24 л 50% этилового спирта прибавляют кислотный катализатор и 295 г 3-п-метоксифенилгидразона пипери­диндиона-2,3 (VIII) и кипятят 3 ч, охлаждают до 0— (+3°С), перемешивают при этой температуре еще 2 ч (снижение температуры ниже 0°С приводит к загрязнению выкристаллизовывающегося продукта смолистыми приме­сями) . Осадок IX отфильтровывают, отмывают водой до нейтральной реакции (расходуется ~1,68 л воды) и вы­сушивают в вакууме при 60—70 °С. Выход 192,5 г (70%).

 5-Метокситриптамин-2-карбоновая кислота (X).

К рас­твору 119 г едкого кали в 950 мл 60% этилового спирта прибавляют 61,5 г IX и массу кипятят 8 ч, после чего отго­няют часть этилового спирта, повышая в течение 3 ч тем­пературу в парах до 95°С. К остатку приливают 100 мл воды, прибавляют 12 г угля и перемешивают 15 мин при 30—35°С; уголь отфильтровывают и к фильтрату, охлаж­денному до 8—10°С, медленно приливают 96% уксусную кислоту до рН 6 с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не превышала 15°С. Затем массу охлаждают до 0°С и дают выдержку 5 ч. Выделившийся осадок X отфильтровывают, промывают 50 мл воды и в виде пасты, содержащей 32% основного вещества, 14% ацетата калия и около 54% воды, используют на следую­щей стадии.

 5-Метокситриптамина гидрохлорид (мексамин) (XI).

Пасту X, полученную на предыдущей стадии, смешивают С 442 мл воды и 102 мл 28% соляной кислоты. Медленно нагревают до кипения (имеет место вспенивание за счет выделения углекислого газа). Когда масса закипает, ток углекислого газа сильно замедляется и для завершения процесса и защиты от окисления кислородом воздуха в реакционную массу через барбатер начинают пропускать азот. Кипячение в токе азота продолжают 4 ч, затем массу охлаждают до 40—50 °С, обесцвечивают углем и обраба­тывают при 25—35 °С 150 мл 42% раствора едкого натра, охлаждают до 0—(+5°C) и дают выдержку 2 ч. Выделив­шийся осадок основания 5-метокситриптамина отфильтро­вывают, промывают 30 мл холодной (от 10 до 12°С) воды, высушивают и растворяют в 1,8 л хлористого метилена. Раствор высушивают прокаленным поташом, разбавляют 40 мл абсолютного этилового спирта и очищают пропу­сканием через «угольную подушку», приготовленную из 80 г нейтрального активированного угля, промытого хло­ристым метиленом и этиловым спиртом. К фильтрату при­бавляют 30% раствор хлороводорода в этиловом спирте до рН 4—5. Осадок XI отфильтровывают, промывают смесью хлористого метилена с этиловым спиртом (45:1), высушивают при 20—22 °С и остаточном давлении 300— •400 мм и перекристаллизовывают из абсолютного этило­вого спирта в соотношении 1:20 с добавкой 2,5% ней­трального активированного угля. Процесс ведут в атмо­сфере азота. Выход XI (с учетом выделенного из маточ­ных растворов) 22,1 г (34,4% на IX) [12].

6.4. Антидепрессанты дибензазепинового ряда.

 Семичленные циклы с одним или двумя циклическими гете-роатомами являются составной частью фармакологически цен­ных соединений. Так, производные азепина (семичленного гетероцикла, содержащего один циклический атом азота) из­вестны как антидепрессанты. Замещенные тиепины (семичлен­ный цикл с циклическим атомом серы) оказались интересны в качестве анестетиков, гипотензивных и антигистаминных средств. Соединения 1,4-диазепинового ряда (включающие два циклических атома азота) обладают свойствами транквилизато­ров. Среди тиазепинов (в гетероцикле содержатся один атом серы и один - азота) найдены гипотензивные средства. Ряд дигидропроизводных дибензо(b,f)-азепинов вошел в медицинскую практику благодаря сильновыраженным свойствам снимать убольных с психическими расстройствами депрессивные состоя­ния. Типичными представителями этого класса антидепрессан­тов являются дезипрамин (1), имипрамин (имизин, 2) и другие препараты (3,4). Все они имеют при циклическом атоме азота аминопропильную группу с различными заместителями. Уста­новлено, что некоторые из указанных препаратов снимают де­прессию за счет ингибирования обратного захвата нейроном медиаторных моноаминов:

Ниже представлена схема синтеза дезипрамина (1) и лофе-прамина (3), которая начинается с формирования семичленного дигидроазепинового цикла (соединение 7) внутримолекулярной электрофильной конденсацией диариламина (6), получаемого из амина (5). После восстановления карбонильной группы до ме-тиленовой проводят N-алкилирование диазепина (8) 3-хлор-пропанолом. В полученном спирте (9) замещают ОН-группу на хлор, а затем вводят метиламинную группу, синтезируя таким образом дезипрамин (1). N-Алкилированием л-хлорфен-ацилбромидом получают еще один антидепрессант - лофепрамин (3):

Иногда замена азепинового фрагмента на циклогептановый не приводит к потере антидепрессантных свойств (сравните строение имипрамина и амитриптилина (10)·

Следует отметить, что антидепрессант (10) (амитриптилин, триптизол) содержит дифенилметиленовый фрагмент, что сбли­жает его с фармакологическим блоком лекарственных веществ, которые имеют в своей структуре "магическую группу" произ­водных дифенилметанов (см. разд. 4 2). Подобное структурное сходство в некоторой степени подтверждается заметным седа-тивным и холинолитическим действием, появляющимся у триптизола (10) [10].

6.5 Синтез и исследование фталимидоалкилпиперазинов.

 Обнаружение в конце 80-х годов прошлого столе­тия важной роли 5-HT1A рецепторов в патогенезе тре­вожных состояний и депрессии послужило стимулом к активному поиску их лигандов. Среди соединений, проявляющих высокий аффинитет к 5-HT1AR, наибо­лее изучены производные арил(гетарил) пиперазинов, обладающие анксиолитическим эффектом, хотя в медицинскую практику внедрены пока только буспирон и гепирон, являющиеся частичными агонистами 5-HT1A -рецепторов.

 Основными факторами, ограничивающими их при­менение в клинике, являются низкая биодоступность, позднее наступление терапевтического действия (ино­гда через 2-6 недель, высокое сродство этих соединений к адреналиновым (α1, α2, β2), дофамино­вым (D2) и некоторым другим рецепторам ЦНС.

 Причиной низкой селективности арил(гетарил)пиперазинов является "эволюционная" близость 5-HT1A-серотониновых, D2-дофаминовых и α1 адрено-рецепторов, относящихся к одному и тому же суперсемейству G-белок-сопряженных рецепторов. Анализ первичных аминокислотных последовательностей свиде тельствует о высокой степени их гомологичности(1). Тем неменее, обнаружение таких высокоселективных лиган­дов 5-HT1A -рецептров как (SJ-UH-301 и WAY-100635 [II] свидетельствует о существенных различи­ях в структуре связывающих центров этих рецепто­ров. Поиск и выявление структурных особенностей ана­логов буспирона, влияющих на селективность к 5-НТ1А-рецепторам [8, 9], важны не только для синтеза потенциальных лекарственных средств с избиратель­ным тера-певтическим эффектом, но и для изучения особенностей лиганд-рецепторных взаимодействий.

 Цель настоящего исследования — синтез фталимидоалкилпиперазинов, различающихся по длине полиметиленового спейсера, структуре арильного фраг­мента, и изучение их аффинитета к 5-НТ1А-серотониновым, D2-дофаминовым рецепторам головного мозга крыс, а также анксиолитических свойств.

Гидробромиды 4-(фталимидоалкил)-1-арилпиперазинов (I, т = 1) (табл.6.1) синтезированы действием со-бромалкилфталимидов II на 1-арилпиперазины III в среде спирта (бутанол либо пентанол) или ацетонитрила. Основания 1а - г (т = 0) получали по этой же схеме, но в присутствии соды или поташа. ω -5-Бром-алкилфталимиды II (п = 2 - 6) получали кипячением

 2-[3-(4-Фенил-1-пиперазинил)пропил]фталимид

(1в). Смесь 3,082 г (11,5ммоль) 2-(3-бромпропил-1)-фталимида, 1,06 г (10ммоль) Na2CO3 1,517мл (10ммоль) 1-фенилпиперазина и 15мл безводного ацетонитрила кипятят 6 ч, охлаждают и разбавляют водой (40 мл). Осадок отфильтровывают и перекрис-таллизовывают из бензола. Получают 2.55 г вещества в виде кристаллов желтого цвета.

Соединения 1а, б,г синтезированы в присутствии поташа в условиях, описанных ранее.

 Гидробромид 1-{2-хлорфенил)-4-[6-(фталимидо)-гексил]пиперазина (1р). Смесь 1 г (5 ммоль) 1-(2-хлорфенил)пиперазина, 1,5 г (5 ммоль) 6-фталимидо-гексилбромида в 10мл пентанола кипятят 24ч и ох­лаждают. Осадок отфильтровывают, промывают аце­тоном, эфиром и перекристаллизовывают из этанола. Выход 0,57 г, В близких условиях получают соединения 1д - п, с-ф

Таблица 6.1

Физико-химические характеристики 4-(фталимидоалкил)-1-арилпиперазинов