Серотонинотропные средства это средства, которые воздействуют на серотониновые рецепторы, угнетая или стимулируя выработку серотонина в организме. Антидепрессанты это большой подкласс серотонинотропных соединений, поэтому в данной работе речь пойдет в основном об антидепрессантах.

Антидепрессанты или тимоаналептики - это группа психотропных препаратов с преимущественным воздействием на патологически сниженное настроение или депрессивный аффект.

Эйфоризирующим действием они не обладают, так как у здоровых лиц повышения настроения не вызывают. Антидепрессанты применяются при целом ряде заболеваний и различных патологических состояниях. К нетрадиционным показаниям для проведения тимоаналептической терапии относятся:

- ряд психосоматических заболеваний (синдром раздражения толстого кишечника, пептическая язва, бронхиальная астма, нейродермиты и другие кожные болезни);

- обсессивно-фобические расстройства;

- панические атаки и другие тревожные синдромы;

- нервная анорексия или булимия;

- нарколепсия;

- разнообразные болевые синдромы;

- вегето-диэнцефальные кризы;

- гиперкинетические нарушения у детей;

- синдром хронической усталости;

- алкоголизм и другие токсикомании.

1.1. Эпидемиология депрессии

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, примерно 4-5% населения земного шара страдает депрессиями, при этом риск развития большого депрессивного эпизода составляет 15-20%.

Депрессия является хроническим рецидивирующим заболеванием, причем повторные эпизоды возникают примерно у 60% больных. В 15% наблюдений пациенты, страдающие депрессией, совершают суицидальные попытки, что составляет примерно 60% от всех попыток самоубийства. Процент этот чрезвычайно высок, и смертность при депрессивных расстройствах лишь ненамного уступает этому показателю при сердечно-сосудистых заболеваниях. По американским прогнозам, к 2010-2030 гг. депрессии, рост которых наблюдается в геометрической прогрессии, выйдут на 1-е место в мире по распространенности, обойдя сердечно-сосудистые заболевания. При этом только 20% больных ищут медицинскую помощь, причем большинство из них обращаются к терапевтам. Те, в свою очередь, не всегда готовы к правильной диагностике, вследствие чего лишь 30% депрессий (из числа 20% обратившихся) диагностируются своевременно и лишь 25% пациентов получает необходимую антидепрессивную терапию. Трагичность этих цифр тем более очевидна, если учесть тот факт, что в 60-70% случаев адекватное лечение приносит желаемый эффект.

1.2. Экономические аспекты заболевания

Прямые затраты на лечение депрессии только в США в 1998 г. составили 5,8 млрд долларов, при этом непрямые затраты обошлись в 39,8 млрд долларов [из них потеря от нетрудоспособности - 28 млрд, от смертности (суицид) - 11,8 млрд].

Таким образом, общая сумма затрат достигала 45,6 млрд долларов, при этом стоимость медикаментов составила не более 3%. Понятно, что правильно проведенная терапия позволила бы не только сохранить жизни людей, но и избежать неоправданных затрат.

1.3. История терапии антидепрессантами

Как известно, тимоаналептическая терапия возникла чисто эвристическим путем, т.е. случайным образом. Поначалу R.G.Bloch в 1954 г. обратил внимание на антидепрессивные свойства известного противотуберкулезного препарата ипрониазида, а в 1957 г. R.Kuhn при изучении действия имипрамина при депрессии впервые применил термин "тимоаналептическое действие", т.е. повышающее настроение. По своей химической структуре имипрамин близок хлорпромазину, открытому ранее нейролептику; однако имипрамин не обнаружил антипсихотических свойств. Его пытались использовать как антигистаминный препарат, применяли в дерматологии при лечении крапивницы и именно тогда обнаружили его антидепрессивное действие. Вслед за этим было синтезировано большое количество различных антидепрессантов, многие из которых являются базовыми средствами лечения депрессий [1].

2. Общие положения

5-гидрокситриптамин (серотонин) является одним из физиологически активных биогенных аминов в организме животных и человека. Несмотря на широкое распространение этого биокатализатора в природе, содержание его обычно бывает настолько незначительно, что до недавнего времени не было известно ни одного природного источника, из которого можно получать его в сколько-нибудь значительных количествах. Впервые природный серотонин был выделен в 1959 г. из коры облепихи крушиновидной [2].

2.1 Биохимия

Образуется серотонин из триптофана, когда сначала под влиянием 3 триптофангидросилазы получается 5 – окситриптофан(5-ОТФ), а за тем с помощью декарбоксилазы – серотонин. Синтезированный в организме человека и животных амин содержится в энтерохромаффинных клетках кишечника (до 90% от общего количества), в тромбоцитах, тучных клетках, коже, ткани легких, селезенке, почках, печени. В ЦНС большее количество серотонина обнаруживается в гипоталамусе и в среднем мозге, меньшее - в таламусе, гипокамисе мозжечке неокортексе и сером веществе спинного мозга [3, 4].

Накапливается серотонин в клеточных депо в форме гранул(до 5%) и в свободной форме – (до 25%).

По количеству и разнообразию выполняемых ф-ий серотонин занимает одно из первых мест среди других физиологически активных веществ. ОДНИМ ИЗ ОСНОВНЫХ СВ-В является его способность вызывать сокращение кладких мышц (кровеносные сосуды, бронхи, жкт, матка), стимулировать симпатические ганглии повышать тромбопластическую активность крови.

Серотонин применяется в качестве лекарственного средства. Эффект связан с периферическим сосудосуживающим действием, способностью повышать агрегацию тромбоцитов и укорачивать время кровотечения.

Применяют для лечения геморрагического синдрома при различных патологических состояниях, в том числе болезни Верльгофа, гипо- и апластической анемии, тромбастении, геморрагическом васкулите, геморрагическом синдроме при лечении цитостатическими средствами в онкологии. Серотонин способствует повышению стойкости капилляров и уменьшению длительности кровотечения [3].

Серотонин используется при лечении злокачественных новообразований совместно с рентгенотерапией.

В результате эксперимента была установлена противоопухолевая активность серотонина по отношению к опухоли Эрлиха, саркоме Иенсена, карциоме Герена, меланоме Гардинга-Пасси. Действие серотонина на опухоль основано на избирательном уменьшении кровоснабжения опухолей [2].

Физиологическая роль серотонина в ЦНС доказана:

а) в регуляции циклов сна – бодрствования и в организации медленно – волнового сна;

б) в механизме восприятия боли (болевая чувствительность понижается при увеличении содержания амина, т. е. при активации серотонинонергических структур системы мозга);

в) в регуляции сексуального поведения (снижение уровня серотонина в мозге приводит к повышению половой активности и наоборот;

г) в механизмах формирования Эмоционального состояния и памяти (серотонин способствует переходу нейродинамической фазы фиксации следов памяти в фазу структурнометаболических изменений, т. е. преобразованию кратковременной памяти в долговременную).

Кроме того, предпологают, что нарушение обмена серотонина имеет значение в патогенезе депрессивных состояний шизофрении и эпилепсии (преимущественно дефицит амина).

Функциональная недостаточность серотонинонергической системы мозга, очевидно, служит основным патогенетическим фактором в развитии гиперкинезов. Показано также, что во время приступов мигрени в крови и мозге содержание серотонина падает, а после окончания приступа – повышается, хотя обнаружена хорошая профилактическая эффективность некоторых прямых антогонистов этого амина. Извесна роль серотонина как медиатора воспаления и аллергических реакций [3].

Поскольку список столь велик и включает в себя столь широкий спектр повседневных реакций (от угнетенного настроения до крайней агрессивности), некоторые из исследователей склоняются к мнению о том, что понять как работает серотонин в теле здорового и больного человека, можно лишь в том случае, если исходить из нормы - его обычной роли а регулировании настроения, душевных побуждений и аппетита. Когда серотонинная система выводится из равновесия, последствия этого оказываются самыми различными. В зависимости от генетической предрасположенности к влиянию окружающей среды этот дисбаланс находит конечное выражение в мигрени, переедании, алкоголизме, навязчиво-депрессивном синдроме, собственно депрессии или утрате контроля над порывами.

Конечно, Вы спросите: "Почему?", "Как это работает?", "Кто это сказал?", и главное "Чем докажите?". Для Вас найдутся ответы на некоторые из них. Самый первый вопрос, несомненно прозвучит так "Что особого представляет этот самый Серотонин?"

Серотонин - это нейротрансмиттер, сложное органическое вещество, молекулы которого осуществляют взаимосвязь и взаимодействие клеток нервной ткани. Без нейротрансмиттеров мы были бы не в состоянии думать, ощущать, двигаться и вообще жить. Серотонин также делает двойную работу в сердечно-сосудистой и желудочно-кишечной системах. Он помагает регулировать расширение и сужение кровеносных сосудов, а также обеспечивает функционирование тромбоцитов, кровяных бляшек, придающих крови свертываемость, благодаря чему происходит смыкание и заживание ран. Серотонин также вынуждает сокращаться гладкую мускулатуру, способствуя продвижению пищи по кишечному тракту в процессе пищеварения.

К настоящему времени идентифицировано около тридцати нейространсмиттеров. Все эти нейротрансмиттеры работают совместно, формируя наши мысли, ощущения, решения и действия. Хотя кора головного мозга, хорошо нам известное морщинистое "серое вещество", несет полную ответственность за принятие всех "исполнительных" решений, мозг, похоже опирается в своей работе на принципы демократии. В обработке исходной информации, помогающей мозгу установить, когда следует есть и спать, ощущать боль, испытывать упадок сил, или их подъем и настроения, участвуют многие центры мозга. Многочисленные нейротрансмиттеры и мозговые центры образуют систему контроля и сопоставления информации. Можно с уверенностью предположить, что к выполнению каждой из многих срочных работ мозга подключены более чем один трансмиттер и более чем одна группа нервных клеток. Благодаря этому возможен и осуществляется "подхват" функции дублером, если основной центр или нейротрансмиттер почему-либо не срабатывают. Одна из главных ролей серотонина заключается в котнтроле над эффективностью работы других нейротрансмиттеров. По существу, с помощью серотонина производится сортировка и установление приоритетности сообщений, посылаемых с другими нейротрансмиттерами: именно серотонин дает им "красный, желтый или зеленый свет". Это объясняет, почему серотонин оказывает столь глубокое и сильное влияние на наше настроение и поведение, хоть и не действует при этом в одиночку. Здесь уместно вспомнить высказывание Томаса Карью, ученого из Йельского университета: "Серотонин лишь один из оркестрантов молекулярного оркестра. Но это не трубач или виолончелист, скорее это дирижер, организующий слаженную работу мозга" [2].

2.2 Исследование действия триптофана.

После того как было установлено, что антидепрессанты обладают адрено- и серотонинопозитивными эффектами и патогенез эндогенной депрессии связан с дефицитом норадреналина и серотонина, было естественно применить эти моноамины в качестве антидепрессивного средства. Однако, поскольку серотонин и норадреналин не проникают через гематоэнцефалический барьер, для лечения депрессии были использованы их предшественники: триптофан, 5-окситриптофан (5-ОТФ) и ДОФА,. которые хорошо проходят к клеткам мозга. Незаменимая аминокислота триптофан превращается в организме в 5-ОТФ, который, в свою очередь, превращается в серотонин (5-окситриптамин). ДОФА образуется из незаменимой аминокислоты тирозина и превращается в дофамин, который является медиатором дофаминергических нейронов и предшественником норадреналина. Все биогенные амины и их предшественники в живом организме являются лево-вращающими изомерами. Часть поступающего с пищей триптофана подвергается в печени воздействию триптофанпирролазы, которая активирует окисление триптофана (кинурениновый путь), в результате чего уменьшается его доля, идущая на синтез 5-ОТФ и, далее, серотонина. Триптофанпирролаза активируется глюкокортикоидами (положительная индукция фермента), вследствие чего при стрессе и в утренние часы, когда уровень кортизола увеличен, большее количество триптофана метаболизируется по кинурениновому пути. Триптофанпирролаза индуцируется также субстратом, т. е, триптофаном. В плазме крови триптофан находится в связанной форме с альбуминами. Неэстерифицированные жирные кислоты конкурируют с триптофаном за альбумины, и увеличение их уровня в плазме приводит к увеличению концентрации свободного триптофана. Лимитирующим ферментом в синтезе серотонина является триптофангидроксилаза, превращающая триптофан в 5-ОТФ, однако этот фермент в норме не насыщен субстратом.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8

Новости

Мои настройки

Наверх