4.2.1 Диметпрамид.

По структуре и механизму действия близок к сульпириду и метоклопрамиду [13]. Оказывает противорвотное действие и применяется для предупреждения и купирования тошноты и рвоты в послеоперационном периоде, при лучевом лечении и химиотерапии онкологических больных и др.

4.2.2 Домперидон (мотилиум).

Оказывает противорвотное действие, успокаивает икоту и устраняет в некоторых случаях тошноту. Оказывает регулирующее и нормализующее влияние на двигательную активность желудочно-кишечного тракта, что связано с блокирующим влиянием на дофаминовые рецепторы (Д2) желудочно-кишечного тракта. По действию близок к метоклопрамиду. В отличие от метоклопрамида не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает экстрапирамидных расстройств.

4.2.3 Метоклопрамид.

Противорвотное средство, способствует уменьшению тошноты, икоты; стимулирует перистальтику ЖКТ. Противорвотное действие обусловлено блокадой дофаминовых рецепторов и повышением порога хеморецепторов триггерной зоны. Полагают, что метоклопрамид ингибирует расслабление гладкой мускулатуры желудка, вызываемое дофамином, усиливая таким образом холинергические реакции гладкой мускулатуры ЖКТ. Способствует ускорению опорожнения желудка путем предотвращения расслабления тела желудка и повышения активности антрального отдела желудка и верхних отделов тонкой кишки. Уменьшает рефлюкс содержимого в пищевод за счет увеличения давления сфинктера пищевода в состоянии покоя и повышает клиренс кислоты из пищевода благодаря увеличению амплитуды его перистальтических сокращений. Метоклопрамид стимулирует секрецию пролактина и вызывает повышение уровня циркулирующего альдостерона, что может сопровождаться кратковременной задержкой жидкости.

По химической структуре близок к сульпириду и диметпрамиду.

Фармакокинетика. После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ [12]. Связывание с белками плазмы около 30 %. Cmax его в крови определяется через 30–120 минут после приема. Препарат метаболизируется в печени, в виде метаболитов и в неизмененном виде (менее 20 %) выводится почками. Т1/2 равен 2–4 часа. Ускорение эвакуации желудочного содержимого после введения метоклопрамида длится 3 часа, противорвотный эффект – около 12 часов.

4.2.4 Сульпирид.

Является производным сульфонилбензамида. По строению и некоторым фармакологическим свойствам сульпирид близок также к метоклопрамиду. Подобно метоклопрамиду оказывает противорвотное действие; кроме того, он обладает фармакологическими свойствами, характерными для психотропных препаратов; оказывает умеренное антисеротониновое и каталептогенное действие, несколько ослабляет стимулирующие эффекты фенамина. Седативного действия не оказывает, не усиливает влияния барбитуратов и аналгетиков. Противосудорожной активностью не обладает.

Клинически сульпирид характеризуется как препарат с регулирующим влиянием на ЦНС, у которого умеренная нейролептическая активность сочетается с некоторыми антидепрессивными и стимулирующими свойствами. Нейролептический эффект, возможно, объясняется тем, что препарат является антагонистом дофаминовых рецепторов.

Холиномиметические эффекты метоклопрамида и сульпирида ограничены проксимальным отделом кишечника и устраняются м-холиноблокаторами.

4.2.5 Тиэтилперазин (торекан, горестен, трестен).

Относится к производным фенотиазина. Не обладает выраженной седативной активностью, лишь слабо потенцирует действие снотворных и аналгетических веществ, не оказывает выраженного каталептогенного действия и при клиническом применении обычно не вызывает сильных экстрапирамидных нарушений. Вместе с тем тиэтилперазин оказывает сильное противорвотное действие; по этому показателю он значительно более активен, чем аминазин, и превосходит метеразин. Препарат эффективен при рвоте различного происхождения. В условиях эксперимента он подавляет рвоту, вызванную возбуждением рвотного центра (апоморфином) и раздражением рецепторов желудочно-кишечного тракта (сульфатом меди). Механизм противорвотного действия тиэтилперазина складывается из успокаивающего влияния на рвотный центр и одновременного действия на хеморецепторную пусковую (триггерную) зону продолговатого мозга.

4.2.6 Бромокриптин (парлодел).

Полусинтетическое производное алкалоида спорыньи – эргокриптина. Является специфическим агонистом дофаминовых рецепторов (главным образом типа Д2). Препарат активно влияет на кругооборот дофамина и норадреналина в ЦНС, уменьшает выделение серотонина. Стимулирует дофаминовые рецепторы в мозге; подавляет секрецию пролактина и в меньшей степени гормона роста аденогипофизом.

В связи со стимулирующим действием на дофаминовые рецепторы гипоталамуса бромокриптин оказывает характерное тормозящее влияние на секрецию гормонов передней доли гипофиза, особенно пролактина и соматотропина. Эндогенный дофамин является физиологическим ингибитором секреции этих гормонов.

Синтеза пролактина бромокриптин не нарушает. Тормозящее влияние на секрецию гормона снимается блокаторами дофаминовых рецепторов (например, аминазином).

Бромокриптин (как и апоморфин, являющийся стимулятором Д2-рецепторов) оказывает рвотное действие, снижает температуру тела, уменьшает акинезию, вызванную резерпином, тетрабеназином, фенотиазиновыми нейролептиками [13]. Препарат оказывает гипотензивное действие, связанное с влиянием на ЦНС, воздействует на симпатические нервные окончания и гладкую мускулатуру сосудов. Снижает содержание в крови катехоламинов.

В отличие от эргометрина, метилэргометрина и других аналогичных препаратов спорыньи, он не оказывает "маточного" (окситоцического) действия [12]. Наоборот, он угнетает сокращения матки, вызванные метилэргометрином.

Фармакокинетика. После приема препарата внутрь степень абсорбции бромокриптина из ЖКТ составляет 30 %. Концентрация бромокриптина в плазме достигает 4–6 нгэкв/мл, в эритроцитах – 2–3 нгэкв/мл. Бромокриптин на 90–96 % связывается с альбумином плазмы крови. Биодоступность бромокриптина составляет 6 % из-за выраженного эффекта "первого прохождения" через печень. Выводится преимущественно с калом (85,6 %) и в незначительной степени – с мочой (2,5–5,5 %).

4.2.7 Апоморфин.

Сохраняет некоторые фармакологические свойства морфина [13]. Он обладает слабой анальгезируюшей активностью, оказывает угнетающее влияние на дыхательный центр. Особенно выражено влияние апоморфина на хеморецепторную пусковую зону продолговатого мозга, возбуждение которой обуславливает его сильное рвотное действие. Непосредственно рвотный центр апоморфин, подобно морфину, угнетает. Если первая доза апоморфина рвотного действия не оказала, то повторное введение бывает неэффективным. Применение апоморфина не дает также эффекта, если подавлена возбудимость рвотного центра (например, при глубоком наркозе) или хеморецепторной пусковой зоны (например, под влиянием нейролептических веществ). В последние годы привлекла к себе внимание способность апоморфина стимулировать дофаминергические структуры мозга. В настоящее время установлено, что апоморфин является специфическим агонистом для Д-рецепторов. Целый ряд поведенческих реакций, наблюдаемых у экспериментальных животных при введении апоморфина (стереотипия, агрессивность и др.), обьясняют его стимулирующим влиянием на дофаминовые рецепторы. С влиянием на дофаминовые рецепторы в определенной степени связано и рвотное действие апоморфина. В связи со способностью проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать центральное дофаминергическое действие делались попытки применять апоморфин для лечения паркинсонизма.

Апоморфин дает антипаркинсонический лечебный эффект, но не вошел для этой цели в медицинскую практику вследствие рвотного действия, нефротоксичности и других побочных явлений. Апоморфином широко пользуются также для экспериментальных целей при фармакологическом изучении и поиске новых, более эффективных психотропных препаратов.

Не исключено, что способность апоморфина взаимодействовать с дофаминовыми рецепторами связана со сходством части его молекулы со структурой дофамина.

4.2.8 Галоперидол.

Один из наиболее активных современных нейролептиков из группы производных бутирофенона. Оказывает выраженное антипсихотическое действие, обусловленное блокадой деполяризации или уменьшением степени возбуждения дофаминовых нейронов (снижение высвобождения) и блокадой постсинаптических D2-рецепторов. Оказывает умеренное седативное действие, связанное с конкурентной блокадой постсинаптических дофаминовых D2-рецепторов в лимбических дофаминергических структурах коры головного мозга и усилением метаболизма дофамина в головном мозге. Оказывает сильное противорвотное действие.

Блокада дофаминовых рецепторов в допаминовых путях черно-полосатой субстанции способствует развитию экстрапирамидных двигательных реакций; блокада дофаминовых рецепторов вызывает уменьшение высвобождения СТГ и увеличение высвобождения пролактина гипофизом. Отмечаются также некоторые проявления блокады a-адренорецепторов вегетативной нервной системы.

Фармакокинетика. При приеме внутрь всасывается из ЖКТ на 60 %. Cmax в плазме при приеме внутрь достигается через 3–6 ч, при в/м введении – через 10–20 мин, при в/м введении галоперидола деканоата – 3–9 дней. Связывание с белками составляет 92 %. Vd при равновесной концентрации – 18 л/кг. Активно метаболизируется в печени. T1/2 при приеме внутрь – 24 ч, при в/м введении – 21 ч, при в/в введении – 14 ч. Галоперидола деканоат выводится в течение 3 нед. Выводится почками – 40 % и с желчью через кишечник – 15 %.

4.3 Препараты, блокаторующие гистаминовые Н1-рецепторы

4.3.1 Дифенгидрамин (димедрол).

Является одним из основных представителей группы противогистаминных препаратов, блокирующих Н1-рецепторы [11]. Он обладает весьма выраженной противогистаминной активностью. Кроме того, он оказывает местноанестезирующее действие, расслабляет гладкую мускулатуру в результате непосредственного спазмолитического действия, блокирует в умеренной степени холинорецепторы вегетативных нервных узлов.

Димедрол хорошо всасывается при приеме внутрь. Проникает через гематоэнцефалический барьер.

Важной особенностью димедрола является его седативное действие, имеющее некоторое сходство с действием нейролептических веществ; в соответствующих дозах он оказывает снотворный эффект. Является также умеренным противорвотным средством. В действии димедрола на нервную систему существенное значение имеет наряду с влиянием на гистаминовые рецепторы (возможно, Н3 – рецепторы мозга) его центральная холинолитическая активность.

4.3.2 Прометазин (дипразин, фенерган).

Обладает сильной противогистаминной активностью (более активен, чем димедрол) [13]. Дипразин является производным фенотиазина; по строению, а частично и по фармакологическим свойствам близок к аминазину. Наиболее важной фармакологической особенностью дипразина является его сильная противогистаминная (Н1-блокирующая) активность

Дипразин хорошо всасывается при приеме внутрь. При разных путях введения проникает через гематоэнцефалический барьер.

Препарат оказывает выраженное влияние на ЦНС; обладает довольно сильной седативной активностью, усиливает действие наркотических, снотворных, аналгезирующих и местноанестезирующих средств, понижает температуру тела, предупреждает и успокаивает рвоту. Он оказывает также умеренное периферическое и центральное холинолитическое действие. Сильно выражено адренолитическое действие дипразина.

4.4 М-холиноблокаторы

4.4.1 Скополамин.

Химически скополамин близок к атропину: является сложным эфиром скопина и троповой кислоты [11]. Близок к атропину по влиянию на периферические холинореактивные системы. Подобно атропину вызывает расширение зрачков, паралич аккомодации, учащение сердечных сокращений, расслабление гладких мышц, уменьшение секреции пищеварительных и потовых желез

    Оказывает также центральное холинолитическое действие. Обычно вызывает седативный эффект: уменьшает двигательную активность, может оказать снотворное действие. Характерным свойством скополамина является вызываемая им амнезия.

5. Методы получения РВОТНЫХ И ПРОТИВОРВОТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

5.1 Синтез рвотных лекарственных средств

5.1.1 Синтез апоморфина

Химический процесс [14]:

морфин                         апоморфин

Получение: 1 ч. чистого морфина и 10 ч. 25%-ной соляной кислоты нагревают в запаянной трубке в течение 2–3 часов при 140–150 °С. По охлаждении к содержимому трубки прибавляют избыток двууглекислого натрия и жидкость быстро взбалтывают (при возможном отсутствии воздуха) с эфиром или хлороформом. При этом неизменившийся морфин остается нерастворенным. К раствору апоморфина в эфире или хлороформе приливают небольшое количество крепкой соляной кислоты и выделившуюся хлористоводородную соль перекристаллизовывают из небольшого количества горячей воды. Из очищенной таким образом хлористоводородной соли выделяют свободное основание, прибавив к раствору соли двууглекислой соды.

Апоморфин получается при нагревании морфина с 25 %-ной соляной кислотой в автоклаве при температуре 130–140°С в течение 2–3 часов. При этом от морфина отщепляется молекула воды [15]:

Под действием кислот разрывается кислородный мостик и этаминная цепь перемещается из положения 13 в положение 8. Происходит перегруппировка с превращением морфина в апоморфин (левовращающий). Его химическое строение отличается от строения морфина: апоморфин представляет собой почти плоскую молекулу, которую можно рассматривать как производное фенантрена и изохинолина.

Так как апоморфин-основание крайне нестоек, его применяют в виде хлористводородной соли. Поэтому полученную массу нейтрализуют содой и извлекают эфиром. К эфирной вытяжке добавляют раствор соляной кислоты и тщательно перемешивают; выделяется белый осадок хлористводородного апоморфина.

5.1.2 Синтез О, О´-диацилпроизводных апоморфина

Апоморфин в малых дозах угнетает активность дофаминергической системы и вызывает седативный эффект у животных [16]. Имеются данные об использовании апоморфина для лечения психотических нарушений при алкогольном абстинентном синдроме и шизофрении, когда наблюдается повышение активности дофаминергической системы. Однако наличие нежелательных побочных эффектов, как высокая эметическая активность и кратковременность действия, осложняют его применение в клинике. В связи с этим были проведены синтез и фармакологическое изучение некоторых О, О´-диацилпроизводных апоморфина (I – VI) с целью изыскания соединений, лишенных указанных недостатков.

I: R = COC6H4-Br-4; II: R = COC6H4-F-4; III: R = COC6H4-CH3-4; IV: COC6H4-OPr-4; V: R = Ac; VI: R = COPh.

Экспериментальная химическая часть

ИК-спектры соединений регистрировали на спектрометре PE-580 (США) в вазелиновом масле, спектры ПМР получены на приборе «Varian» (60 МГц), внутренний стандарт – ГМДС.

О, О´-ди(4-бромбензоил)апоморфин (I). К раствору 1 г (3,2 ммоля) гидрохлорида апоморфина в смеси 3 мл диглима и 5 мл абсолютного пиридина прибавляют по каплям в токе азота 2,1 г (9,6 ммоля) хлорангидрида 4-бромбензойной кислоты. Реакционную смесь нагревают в течение 1 ч при 100°С в токе азота, выливают в 25 мл ледяной воды и эктрагируют CHCl3. Экстракт промывают насыщенным раствором NaHCO3 и NaCl, сушат безводным MgSO4 и упаривают. Получают 1,74 г I. Выходы, константы и данные спектров полученных веществ приведены в табл. 1.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9