Термодинамический Ребиндера эффект обусловлен уменьшением работы образования новой поверхности при деформации в результате понижения свободной поверхностной энергии твёрдого тела под влиянием окружающей среды. Молекулярная природа Ребиндера эффект состоит в облегчении разрыва и перестройки межмолекулярных (межатомных, ионных) связей в твёрдом теле в присутствии адсорбционно-активных и вместе с тем достаточно подвижных инородных молекул (атомов, ионов). Важнейшие области технического приложения Ребиндера эффект — облегчение и улучшение механической обработки различных (особенно высокотвёрдых и труднообрабатываемых) материалов, регулирование процессов трения и износа с применением смазок, эффективное получение измельченных (порошкообразных) материалов, получение твёрдых тел и материалов с заданной дисперсной структурой и требуемым сочетанием механических и др. свойств путём дезагригирования и последующего уплотнения без внутренних напряжений [11].

                  Применение эффекта Ребиндера в технологии суспензий гидрофильных веществ

Изготовление суспензий гидрофильных веществ не требует введения стабилизатора, так как на поверхности частиц, имеющих сродство к дисперсионной среде, образуется сольватный слой, обеспечивающий устойчивость системы. Для получения тонко измельченного лекарственного вещества при его диспергировании рекомендуется добавлять растворитель в половинном количестве от массы измельчаемого лекарственного вещества (правило Б.В. Дерягина). Частицы лекарственного вещества имеют трещины (щели Гриффитса), в которые проникает жидкость. Жидкость оказывает расклинивающее давление на частицу, которое превосходит стягивающие силы, что и способствует измельчению. Если измельчаемое вещество является набухающим, то его тщательно измельчают в сухом виде и лишь потом добавляют жидкость. После измельчения лекарственного вещества используют прием взмучивания с целью фракционирования частиц. Взмучивание состоит в том, что при смешивании твердого вещества с жидкостью, в 10-20 раз по объему превосходящей его массу, мелкие частицы находятся во взвешенном состоянии, а крупные оседают на дно. Этот эффект объясняется разной скоростью седиментации частиц разных размеров (закон Стокса). Взвесь наиболее измельченных частиц сливают, а осадок повторно измельчают и взмучивают с новой порцией жидкости до тех пор, пока весь осадок не перейдет в тонкую взвесь [6].

     Технология суспензий гидрофобных веществ с резко и нерезко выраженными свойствами

Для получения устойчивых суспензий гидрофобных веществ необходимо введение вспомогательных веществ (стабилизаторов). В качестве стабилизаторов используются ВМС и ПАВ твин-80, поливинол, аэросил, эфиры целлюлозы, бентониты, детергенты. Выбор конкретного стабилизатора и его количество обусловлен свойствами стабилизирующего вещества, степенью его гидрофобности. Для стабилизации лекарственных веществ с резко выраженными гидрофобными свойствами обычно в аптечной практике используют желатозу в соотношении 1 : 1, а с нерезко выраженными свойствами  – 1 : 0,5.[7] В настоящее время разработаны составы и технология 2% суспензий сульфамоно- и сульфадиметоксина – лекарственных веществ с нерезко выраженными гидрофобными свойствами. В качестве стабилизатора использованы твин-80 и поливинол. На 2,0 г сульфади- и сульфамонометоксина их брали соответственно 0,2; 2,0 и 0,05 г; 1,0 г в 100 мл суспензии. Срок хранения – 3 месяца.

Особого подхода требует изготовление суспензии серы.  Применение для стабилизации серы общепринятых стабилизаторов нецелесообразно, так как они уменьшают фармакологическую активность серы.  В качестве стабилизатора суспензии серы для наружного применения рекомендуют использовать мыло медицинское в количестве 0,1 – 0,2 г на 1,0 г серы. С медицинской точки зрения добавление мыла целесообразно, так как оно разрыхляет поры кожи, являясь ПАВ, и способствует глубокому проникновению серы, которую используют при лечении чесотки и других кожных заболеваний.  Следует иметь в виду, что мыло в качестве стабилизатора серы рекомендуется применять только по указанию врача. Провизор-технолог обязан дать рекомендации врачу о необходимости стабилизации суспензии серы с целью повышения устойчивости и фармакологического действия.[3]

Мыло медицинское несовместимо с кислотами, с солями щелочноземельных и тяжелых металлов, так как в результате реакции образуются нерастворимые соли. Для обеспечения устойчивости и эффективности суспензии серы с перечусленными выше веществами количество мыла увеличивают до 0,3 – 0,4 г на 1,0 г серы [10].

                   Технология изготовления суспензий конденсационным методом

Конденсационным методом в условиях заводского производства получают микрокристаллические суспензии. При использовании конденсационного метода для изготовления суспензий имеет значение факт, что растворимость лекарственного вещества может изменяться в зависимости от температуры, характера перемешивания, рН среды, состава растворителя и др.

Для изготовления суспензии конденсационным методом обычно сначала готовят раствор лекарственного вещества в растворителе, в котором оно хорошо растворяется. После этого, раствор лекарственного вещества добавляют, при непрерывном перемешивании, в дисперсную фазу, роль которой наиболее часто играет вода. При необходимости, дополнительно создают условия, приводящие к уменьшению растворимости лекарственного вещества (добавление вспомогательных веществ, изменение рН среды и пр.). При непрерывном перемешивании в дисперсионной среде происходят процессы кристаллизации, растворения и перекристаллизации, в результате чего образуются кристаллы лекарственного вещества с размерами, зависящими от условий проведения процесса [5].

 Типичным примером суспензии, изготавливаемой конденсационным методом, может служить суспензия цинк-инсулина кристаллического (для инъекций). При изготовлении этой суспензии к раствору инсулина добавляют раствор хлорида цинка, с которым инсулин образует малорастворимый комплекс. При  соответствующей температуре и рН среды образующийся комплекс имеет стабильную кристаллическую структуру [6].

                                      Оценка качества суспензий

Оценка качества суспензий проводится так же, как и всех жидких лекарственных форм. Оценку качества суспензий проводят на основании материалов ГФ XI, ФС, ВФС по следующим показателям: содержание действующих веществ, однородность частиц дисперсной фазы, время отстаивания, ресуспендируемость, сухой  остаток, рН среды[8].

Однородность частиц дисперсной фазы определяют при микроскопировании. В суспензиях не должно быть неоднородных, крупных частиц дисперсной фазы. Размер частиц не должен превышать показателей, указанных в частных статьях на суспензии отдельных лекарственных веществ. Обычно размер частиц не превышает 50 мкм.

Время отстаивания характеризует кинетическую устойчивость суспензии. Об  устойчивости суспензии судят по величине отстоявшегося слоя (чем она меньше, тем устойчивость суспензии больше).

Ресуспендируемость характеризует способность суспензии восстанавливать свои свойства как гетерогенной системы при взбалтывании. При нарушении агрегативной устойчивости суспензий они должны восстанавливать равномерное распределение частиц по всему объему после 24 ч хранения при взбалтывании в течение 15-20 с, а после 3 суток хранения  в течение 40-60с.

Сухой остаток проверяют с целью проверки точности дозирования суспензий. Для этого отмеривают необходимое количество суспензии, высушивают и устанавливают массу сухого остатка [9].

              Экспериментальная часть                     

    Процент суспензий в общей рецептуре аптеки.

Для определения доли суспензий была проанализирована рецептура РПО  аптеки за 15 рабочих дней. При этом использовались данные ППК, которые хранились в аптеке:

Процент суспензий составил – 8,57%.

  Таким образом, суспензии в общей рецептуре аптеки составили малую часть (8,57%), по литературным данным 15 – 20% из общего числа жидких лекарственных форм [4].

              Технология некоторых суспензионных лекарственных форм

Rp.: Amyli

  Bismuthi subnitratis ana 3,0

  Aquae destillatae 200 ml

  M. D. S. Протирать кожу лица

ППК: 11.12.06   № 618

Лицевая сторона                                                                       Оборотная сторона

Aquae purif. – 200 ml                                                                        Крахмала – 3,0

Amyli – 3,0                                                         Висмута нитрата основного – 3,0

Bismuthi subnitratis – 3,0                                              Воды очищенной – 200 мл

 Объем – 200 мл

Приготовил:

Проверил:

Отпустил:

    Технология:

1) В подставку отмеривают 200 мл воды дистиллиро­ванной.

2) В ступке измельчают 3,0 г крахмала и 3,0 г висмута нитрата основного с 3 мл воды (правило Б. В. Дерягина), добавляют 60—90 мл воды, смесь взмучивают и оставляют в покое на 2—3 мин.

3) Тонкую взвесь осторожно сливают с осадка во флакон. Влаж­ный осадок дополнительно растирают пестиком, сме­шивают с новой порцией воды, сливают. Измельчение и взмучивание повторяют, пока все крупные частицы не превратятся в тонкую взвесь.

4)  Готовую взвесь не фильтруют. Поскольку суспензии являются агрегативно и кинетически неустойчивыми системами, они снабжаются дополнительной надписью «Перед упо­треблением взбалтывать».

Rp.: Solutionis Natrii bromidi 0,5% 120 ml

        Сamphorae 1,0

        Coffeini natrii benzoatis 0,5

        M. D. S. По одной столовой ложке 3 раза в день

ППК: 11.12.06   № 622

Лицевая сторона                                                                        Оборотная сторона

Aquae purif. – 112 ml                                                                         Воды – 112 мл

Sol. Coffeini-natrii benzoatis (1:10) – 5 ml         Р-ра натрия бромида (1:5) – 3 мл

Sol. Natrii bromidi (1:5) – 3 ml                               Р-ра кофеина-натрия бензоата

 Camphorae – 1,0                                                                                   (1:10) – 5 мл

Gelatosae – 1,0                                                                                   Камфоры – 1,0

                                                                                                           Желатозы – 1,0 

Объем – 120 мл

Приготовил:

Проверил:

Отпустил:

    Технология:

1) В подставку отмеривают 112 мл воды дистиллиро­ванной, 5 мл раствора кофеина-натрия бензоата (1:10) и 3 мл раствора натрия бромида (1:5).

2) В ступке растирают до растворения 1,0 г камфоры с 1 мл 90% этанола, добавляют 1,0 г желатозы и 1   мл   приготовленного   раствора   лекарственных   веществ, смешивают до получения тонкой пульпы.

3) Смывают пульпу в отпускной флакон раствором ко­феина-натрия бензоата и натрия бромида, добавляя по по частям. Оформляют флакон.

Rp.: Zinci oxydi

       Talci ana 5,0

       Aquae destillatae 100 ml

       M. D. S. Протирать кожу лица

ППК:  12.12.06  № 625

Лицевая сторона                                                                        Оборотная сторона

Aq. destill. – 100ml                                                                     Цинка оксида – 5,0      

Zinci oxidi – 5,0                                                                                      Талька – 5,0

Talci – 5,0                                                                                           Воды – 100 мл

   Масса – 110,0

Приготовил:

Проверил:

Отпустил:

    Технология:

1) В ступке смешивают 5,0 г цинка оксида и 5,0 г талька сначала в сухом виде, затем добавляют при­близительно 5 мл воды дистиллированной (правило Б. В. Дерягина), растирают до образования кашице­образной массы.

2) К тонкой пульпе добавляют остав­шуюся воду дистиллированную, перемешивая пести­ком, переносят во флакон и оформляют.

Общая масса суспензии 110,0 г.

Rp:  Mentholi 2,0 

  Natrii hydrocarbonatis                   

  Natrii benzoatis ana 1,0   

  Liquoris Ammonii anisati 3 ml   

  Aquae purificatae 120 ml

  M. D. S. По 1 чайной ложке 4 раза в день

  ППК:

Лицевая сторона                                                                      Оборотная сторона

 12.12.06 № 628                                                                               Желатозы – 2,0

Aquae purificatae 90 ml                                              Р-ра натрия гидрокарбоната                                                                                                                                 

Sol. Natrii hydrocarbonatis 1:20 - 20 ml                                       (1:20) – 1 х 20 = 20 мл

Sol. Natrii benzoatis 1:10 - 10 ml                                          Раствора натрия бензоата                        

Mentholi 2,0                                                                          (1:10) – 1 х 10 = 10 мл

Gelatosae 2,0                                                                                 Воды очищенной

Liquoris Ammonii anisati 3 ml                                                    120 – (20 + 10) = 90 мл

                                                                                                                         Ментола – 2,0

Общий объем 123 мл

Приготовил:  

Проверил:      

Отпустил:

    Технология:

     Ментол относится к группе гидрофобных лекарственных веществ с резко выраженными гидрофобными свойствами. Поэтому для стабилизации суспензии необходимо использо­вать равное по массе ментола  количество стабилизатора - желатозы. Для получения первичной эмульсии (пульпы), ментол растирают в ступке с 2 мл 90% этанола, затем добавляют желатозу растирают в ступке  с равным по массе смеси объемом раствора солей, прописанных в рецепте. Нашатырно-анисовые капли как лекарственное средство, содержащее эфирное масло, добавляют в послед­нюю очередь, предварительно разбавив в отдельном стакане равных коли­чеством раствора солей, прописанных в рецепте.

1) В мерный стакан отмеривают 90 мл воды очищенной, затем отмеривают: г 20 мл концентрированного раствора натрия гидрокарбоната 1:20 и 10 мл концентрированного раствора натрия бензоата 1:10.

2) В ступку отвешивают 2,0 г ментола, приливают 2 мл 90% р-ра этанола  измельчаем и добавляем 2,0 г желатозы,  затем добавляют 2 мл раствора солей из подставки и диспергируют до образования одно­родной пульпы. Полученную пульпу в 2-3 приема смывают в отпускной флакон.

3) В отдельный стакан отмеривают 3 мл нашатырно-анисовых капель, смешивают с примерно равным количеством раствора солей из подставки, затем по частям при перемешивании добавляют в отпускной флакон.

4) Ста­кан ополаскивают готовой суспензией. Содержимое отпускного флакона взбалтывают, лекарственную форму оформляют к отпуску.

 Rp.: Zinci oxydi

        Talci ana 35,0

        Glycerini 20,0

        Aq. destillatae 200 ml

        Mentholi 2,0

        Spiriti aethylici 96% - 50 ml

        M. D. S. Наружно.

ППК:

Лицевая сторона                                                                        Оборотная сторона

13.12.06г. № 630                                                     Спирта этилового 96% - 50 мл

Aq. destill. – 200 ml                                                                            Ментола – 2,0

Zinci oxydi – 35,0                                                                        Глицерина – 20 мл

Talci – 35,0                                                                               Цинка оксида – 35,0

Glycerini – 20,0                                                                                    Талька – 35,0

Mentholi – 2,0                                                    Воды дестиллированной – 200 мл

Sp. aethylici 96% - 50 ml

Масса – 342,0

Приготовил:

Проверил:

Отпустил:

    Технология:

1) В мерный стакан на 400 мл отмеривают 50 мл спирта этилового 96% в котором растворяют 2,0 г ментола.

2) После полного растворения  ментола в полученный раствор отвешивают 20,0 г глицерина и перемешивают.

3) В ступку отвешивают 35,0 г цинка оксида и 35,0 г талька и аккуратно перемешивают пестиком, затем добавляют спирто-глицериновый раствор ментола и перемешивают до образования однородной массы.

4) Образовавшуюся массу (пульпу) в несколько приемов смывают 200 мл воды в отпускной флакон. Флакон оформляют к отпуску.

Rp.:  Sulfuri 7,0

         Streptocidi 7,0

         Sol. Acidi borici 2% - 50 ml

         Sol. Acidi salicylici spirituosi 2% - 50 ml

         D. t. d. N. 2

         S. Наружно. Перед употреблением взбалтывать.

ППК: 15.12.06   № 633

Лицевая сторона                                                                        Оборотная сторона

Aq. purif. – 25 ml                                                                                      Серы – 7,0

Sol. Acidi borici 4% - 25 ml                                                         Стрептоцида – 7,0

Sol. Acidi salicylici spirit. 2% - 50 ml                 Р-ра кислоты борной 4% - 25 мл

Sulfuri – 7,0                                                                      Воды очищенной – 25 мл

Streptocidi – 7,0                                                 Р-ра к-ты салициловой спиртовой

Масса – 114 г         N 2 dos.                                                                     2% - 50 мл

Приготовил:

Проверил:

Отпустил:

    Технология:

    В данной прописи отсутствуют указания врача на использование стабилизатора (мыла медицинского). Без стабилизатора сера быстро оседает и суспензия очень быстро расслаивается, поэтому для облегчения работы и во избежании потерь лекарственных веществ каждую дозу готовят отдельно.

1) В мерный стакан отмеривают 25 мл 4% борной кислоты и приливаем 25 мл воды очищенной.

2) К образовавшемуся раствору приливают 50 мл 2% спиртового р-ра салициловой кислоты.

3)В ступке растирают 7,0 г стрептоцида и 7,0 г серы. Выливают часть раствора в ступку, перемешивают и переносят в отпускной флакон. Оставшимся раствором ополаскивают ступку и переносим в отпускной флакон. Флакон оформляется к отпуску, этикетка «Перед употреблением взбалтывать».

Аналогично готовят вторую дозу и отпускают два флакона на 100 мл.

                                          Выводы и предложения 

На основании изученной литературы и практической работы в аптеке можно сделать следующие выводы: Суспензии как лекарственная форма, обладающая определенными преимуществами, достаточно широко распространена в рецептуре аптек. Однако в аптеке-базе практики суспензии представлены в небольшой степени. Это связано с уменьшением спроса на данную лекарственную форму среди населения (преобладание форм заводского изготовления), а также с тем, что аптека  в основном обслуживает ЛПУ (низкая потребность в суспензиях). Суспензии, которые готовятся в аптеке – это в основном суспензии изготавливаемые по требованию участковых врачей поликлиник. Рецептуру суспензий можно расширить за счет увеличения ассортимента различных стабилизаторов, а так же путем использования современных средств малой механизации в технологии суспензий. На сегодняшнй день, для получения суспензий в условиях аптечного производства, самым оптимальным считается применение ультразвуковых аппаратов. Основная проблема в оснащении производственного отдела аптеки № 39 ГУП «Волгофарм» подобными аппаратами объясняется их высокой стоимостью.

   Использование зарубежных роторно-пульсационных аппаратов (РПА), коллоидных мельниц для аптечного производства является не рациональным, так как они предназначены для производства суспензий в больших объемах.

         Перспективные стабилизаторы

          в технологии суспензий

   Необходимым условием для стабильности суспензий, изготовленных из лекарственных веществ с гидрофобными свойствами, является применение стабилизаторов. Одной из важных задач технологии суспензий является поиск новых, эффективных стабилизаторов, а также разработка композиционных стабилизаторов с целью уменьшения количества применяемого стабилизатора при изготовлении суспензий.[10]

    Наибольший интерес представляют стабилизаторы, полученные на основе высших жирных кислот (ВЖК). Данная группа стабилизаторов – это соли ВЖК кобальта, никеля, железа. Кобальтовые и никелевые производные имеют один недостаток, они являются окислителями и поэтому их нельзя будет использовать для стабилизации суспензий содержащих лекарственные вещества со свободными гидрокси (-ОН) группами, например, производные фенолов (тимол, ментол и др.). Соли железа (II) и соли железа (III) обладают этими же свойствами, но в гораздо меньшей степени. В технологии суспензий более предпочтительным является использование солей железа (II) так как соединения трехвалентного железа могут быть токсичны. Грабовский Ю.П. с сотрудниками обнаружил слабые ферромагнитные свойства данной группы соединений. Ионы железа создают слабое постоянное магнитное поле, которого достаточно для удержания твердых частиц во взвешенном состоянии. Стабилизированные с использованием данного стабилизатора суспензии практически не расслаиваются, и соответственно возрастает срок их годности. При действии на суспензии СВЧ-излучением так же не происходило заметных изменений. Это говорит о высокой устойчивости исследуемых суспензий. За это необычное свойство соли железа (II) ВЖК получили название  - “магнитные стабилизаторы”.[11]

                                                     Заключение

Суспензии являются широко используемыми в настоящее время препаратами, особенно в педиатрии. Широкое распространение суспензий объясняется рядом преимуществ по сравнению с другими лекарственными формами:

а) суспензия способствует более быстрому созданию необходимой концентрации препарата в крови и наступлению клинического эффекта;  

б) более выраженный фармакологический эффект по сравнению с порошками и таблетками;

в)   пролонгированное действие суспензий для парентерального введения при сравнении с растворами для инъекций;

г)   возможность маскировки неприятного вкуса лекарственного вещества, что удобно для применения в детской практике и ряд других, не менее важных свойств.

    Однако, несмотря на множество преимуществ суспензий, они имеют и ряд недостатков, в частности:

а)   неустойчивость суспензий при хранении и  вследствие этого низкий срок годности;

б)  высокая зависимость степени фармакологического эффекта от технологии изготовления и др.[3]

 Основной задачей в совершенствовании технологии суспензий в настоящее время является повышение уровня степени дисперсности суспензий и, как следствие, повышение фармакологического эффекта, а также повышение  устойчивости получаемых суспензий.[6]

Применение ультразвука дает возможность получать монодисперсные системы с очень малым размером частиц дисперсной фазы (0,1-1,0 мкм). Кроме того, ультразвук обладает бактерицидным действием, поэтому суспензии, изготовленные с применением ультразвукового диспергирования,     

практически стерильны.[1]

Перспективным в развитии лекарственной формы суспензии является приготовление «сухих суспензий», которые представляют собой смесь лекарственного вещества со вспомогательными веществами (стабилизаторы, консерванты и др.), чаще в виде гранул. По мере необходимости к сухим суспензиям добавляют дистиллированную воду в нужном количестве (в условиях аптеки) и получают фармакопейный препарат. Сухие суспензии удобны для транспортировки, хранятся практически неограниченное время.

В последние годы  стало появляться много новейших противовирусных и противоопухолевых препаратов. Для многих из них суспензия является наиболее оптимальной лекарственной формой (суспензия зидовудина).[4]

                                          Литература

1. Бобылев Р.В., Грядунова Г.П., Иванова Л.А. и др. Технология  

лекарственных  форм. – М.: «Медицина», 1991, т. 2, с. 491-503

2. Государственная фармакопея СССР. – 11-е изд. – М., 1987. Вып.1 – 336с., М., 1990. –  Вып.2 – 397с.

3. Лекции кафедры.

4. Макарова В.Г., Узбекова Д.Г., Якушева Е.Н. и др. Рецептура. Учебное пособие. –  Рязань, 2002. – 155с.

5. Муравьев И.А. Технология лекарств. Изд. 3-е, перераб. и доп. Т.1. – М.: Медицина, 1980. - 391с.

6. Николаев Л.А. Лекарствоведение: учебное 2-е изд., испр. и под. – Минск: Высшая  школа, 1988. – гл.3. - С.144.

7. Руководство к лабораторным занятиям по аптечной технологии лекарственных форм. Под ред. Т.С. Кондратьевой. – М.: Медицина, 1986. – 287с.

8. Синев Д.Н., Марченко Л.Г., Синева Т.Д. Справочное пособие по аптечной технологии лекарств. Изд. 2-е, перераб. и доп. – СПб: Издательство СПХФА, Невский Диалект, 2001. – 316с.

9. Справочник фармацевта. Под ред. Тенцовой А.И. – М.: Медицина, 1995. – 610с.

10. Технология лекарственных форм. Под ред. Кондратьевой Т.С. Т.1. – М., 1991. – 496с.                                                                                                           

11. Физическая и коллоидная химия: Учеб. пособие для хим. вузов/ И. Н. Годнев, К. С. Краснов, Н. К. Воробьев и др.;Под ред. К. С. Краснова. – М.:

Высш. школа, 1998. – 750 с. ИСБН.

Страницы: 1, 2