Физиологические особенности действия кофеина на центральную  нервную систему были изучены И. П. Павловым и его сотрудниками, показавшими, что кофеин усиливает и регулирует процессы возбуждения в коре головного мозга; в соответствующих дозах он усиливает положительные условные рефлексы и повышает двигательную активность. Стимулирующее действие приводит к повышению умственной и физической работоспособности, уменьшению усталости и сонливости. Большие дозы могут, однако, привести к истощению нервных клеток. Действие кофеина (как и других психостимулирующих средств) в значительной степени зависит от типа высшей нервной деятельности; дозирование кофеина должно поэтому производиться с учётом индивидуальных особенностей нервной деятельности. Кофеин ослабляет действие снотворных и наркотических средств, повышает рефлекторную возбудимость спинного мозга, возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры. Сердечная деятельность под влиянием кофеина усиливается, сокращения миокарда становятся более интенсивными и учащаются. При коллаптоидных и шоковых состояниях артериальное давление под влиянием кофеина повышается, при нормальном артериальном давлении существенных изменений не наблюдается, так как одновременно с возбуждением сосудодвигательного центра и сердца под влиянием кофеина расширяются кровеносные сосуды скелетных мышц и других областей тела (сосуды головного мозга, сердца, почек), однако сосуды органов брюшной полости (кроме почек) сужаются. Диурез под влиянием кофеина несколько усиливается, главным образом в связи с уменьшением реабсорбции электролитов в почечных канальцах.

Под влиянием кофеина происходит стимуляция секреторной деятельности желудка.

По современным данным, в механизме действия кофеина существенную роль играет его угнетающее влияние на фермент фосфодиэстеразу, что ведёт к внутриклеточному накоплению циклического аденозинмонофосфата. Циклический АМФ рассматривается как медиаторное вещество (вторичный медиатор), при помощи которого осуществляются физиологические эффекты различных биогенных лекарственных веществ. Под влиянием циклического АМФ усиливаются процессы гликогенолиза, стимулируются метаболические процессы в разных органах и тканях, в том числе в мышечной ткани и в ЦНС. Полагают, что стимуляция кофеином желудочной секреции тоже связана с увеличением содержания циклического АМФ в слизистой оболочке желудка.

В нейрохимическом механизме стимулирующего действия кофеина важную роль играет его способность связываться со специфическими («пуриновыми», или аденозиновыми) рецепторами мозга, эндогенным лигандом для которых является пуриновый нуклеозид – аденозин. Структурное сходство молекулы кофеина и аденозина способствует этому. Поскольку аденозин рассматривается как фактор, уменьшающий процессы возбуждения в мозге, замещение его кофеином приводит к стимулирующему эффекту. При длительном применении кофеина возможно образование в клетках мозга новых аденозиновых рецепторов и действие кофеина постепенно уменьшается. Вместе с тем при внезапном прекращении введения кофеина аденозин занимает все доступные рецепторы, что может привести к усилению торможения с явлениями утомления, сонливости, депрессии и др.

В медицине кофеин (и кофеин-бензоат натрия) применяют при инфекционных и других заболеваниях, сопровождающихся угнетением функций ЦНС и сердечно-сосудистой системы, при отравлениях наркотиками и другими ядами, угнетающими ЦНС, при спазмах сосудов головного мозга (при мигрени и др.), для повышения психической и физической работоспособности, для устранения сонливости. Применяют также кофеин при энурезе у детей.

Средняя доза медицинского кофеина для взрослых 0,05 – 0,1 г на приём 2 – 3  раза в день. Детям старше 2 лет назначают по 0,03 – 0,075 г на приём в зависимости от возраста (до 2 лет не назначают). Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0,3 г, суточная 1 г.

Противопоказания

Кофеин, как и другие стимуляторы ЦНС, противопоказан при повышенной возбудимости, бессоннице, выраженной гипертензии и атеросклерозе, при органических заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в старческом возрасте, при глаукоме.

3.4. Получение  аскорбиновой  кислоты.

Химическая  формкда  аскорбинговой  кислоты  C6H806, ее  молярная  масса  176.1 г/моль.   

Кислота аскорбиновая,  ее  химическое  название (R)-5-[(S)-1,2-дигидроксиэтил]-3,4-дигидрокси-5Н-фуран-2-он.

Кристаллический порошок белого или почти белого цвета или бесцветные кристаллы, изменяющие цвет под действием воздуха и влаги. Легко растворима в воде, растворима в 96 % спирте, практически не растворима в эфире.  Плавится при температуре около 190 0С с разложением.

Для  количественного определения аскорбиновой  кислоты  используют  метод  титрования. Раствор  аскорбиновой  кислоты  готовят  растворяя 1.0 г субстанции в воде, свободной от углерода диоксида,  и доводят объем раствора тем же растворителем (водой) до 20 мл.  процесс  титрования проводят  следующим  образом:  0.150 г субстанции растворяют в смеси 10 мл кислоты серной разведенной  и 80 мл воды, свободной от углерода диоксида. Прибавляют 1 мл раствора крахмала  и титруют 0.05 М раствором йода до получения устойчивого сине-фиолетового окрашивания.  1 мл 0.05 М раствора йода соответствует 8.81 мг C6H806.

Аскорбиновую  кислоту  получают  с  помощью  биосинтеза  из  глюкозы  или  галактозы.  Схема  синтеза  наведена  ниже.

Синтез производят  в  реакторах  биологического  синтеза.

4. Изготовление цитрамона

Цитрамон П изготовляют из смеси ацетилсалициловой кислоты, парацетамола, кофеина, аскорбиновой кислоты и медицинских  наполнителей,  таких как повидон,  крахмал  медицинский,  глюкоза. Схема  изготовления  препарата  наведена  на  рисунке 2.

Рассмотрим основные  этапы  производства  и  аппараты,  которые  используют  при этом.

Для  измельчения исходных продуктов используют роторную  мельницу 1. Измельченные  продукты  попадают  в смеситель 2,  где  их  перемешивают  до  получения однородной  смеси.  С  помощью  вакуумных  насосов 3  и  6  производится  перемещение полуфабрикатов   от  одного  аппарата  к  другому.  После  смесителя  полученная  однородная  смесь  попадает  в  гранулятор  4,  в который  попадает  также  вода,  раствор  желатина  или  5 % раствор  крохмала  для  увлажнения  смеси  и  получения  гранул.  Полученные  гранулы  сушатся  в  сушилке 5.  Наиболее  часто  сушка  гранул  происходит  потоком  сухого  подогретого  воздуха,  гранулы  с  помощью вакуумного  насоса  или  транспортера  поступают  в  сушилку,  где  они  рассыпаются  тонким слоем  по  поверхности  сит,  снизу  с  помощью  компрессора  вдувается  поток  теплого воздуха. Высушеные  гранулы  с  помощью  транспортера  или  вакумного  насоса   подаются  в  пресс-автомат (7) для  прессования  в  таблетки.   После  пресс-автомата  готовые  таблетки  поступают  по  транспортеру (8) в  упаковочный  автомат (9),  который  упаковывает  таблетки  в  бумажную  обертку.

Такова  упрощенная  схема  изготовления  цитрамона.

Далее  мы  более  детально  рассмотрим  изготовление  таблеток  цитрамона,  рассмотрим  характеристики  технологического  оборудования, которое  используется  для  этого,  отметим  некоторые  нюансы  процесса  изготовления.

Первым этапом изготовления  таблеток  данного  препарата  будет  измельчение  веществ для  изготовления  таблеток.  Его  производят  на  мельницах,  потом  просеивают  полученный  порошок  через  сита  определенного  диаметра  для  отделения  комков  большой  массы.  После  подготовки составляющие таблеточную смесь лекарственные и вспомогательные вещества необходимо тщательно смешивать для равномерного распределения их в общей массе. Получение однородной по составу таблеточной смеси является очень важной и довольно сложной технологической операцией. В связи с тем, что порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. На этой стадии используют смесители периодического действия лопастного типа, форма лопастей может быть различной, но чаще всего червячная или зетобразная.

На предприятии используется  смеситель  универсальный,  технические  параметры  наведены  ниже:

Объем бункера 10 литров

Скорость вращения S-образной лопасти 24 об/мин.

Габаритные размеры 800 мм Ч 350мм Ч 400 мм

Электромотор 0,55 кВт, 220 V

Вес 40 кг

Смеситель изготовлен из нержавеющей стали. Через подвижный бункер проходит вал с закрепленными на нем S-образными лопастями. Лопасти перемешивают порошок наилучшим образом избегая "мертвых зон". После окончания перемешивания бункер наклоняется под углом 120 градусов для выгрузки порошка. На сам бункер одевается крышка из нержавеющей стали, которая предотвращает образование пыли.

Следующим этапом  получения  таблеток  цитрам она  будет  процесс  грануляции  полученной  массы. Для  грануляции  используют  грануляторы.  Для  производства  цитрамона  используется  влажная  грануляция.

Влажное гранулирование состоит из следующих операций:

1) измельчения веществ в тонкий порошок;

2) овлажнение порошка раствором связывающих веществ;

3) протирание полученной массы через сито;

4) высушивание и обработки гранулята.

Измельчение обычно проводят в шаровых мельницах, порошок просеивают через сито № 38.

Для  связывания  при  производстве  цитрамона  используют  раствор желатина или 5% крахмальный клейстер. Увлажнение проводят в смесителе с S– образными лопастями, которые вращаются с различной скоростью: передняя – со скоростью 17 – 24 об/мин, а задняя – 8 – 11об/мин, лопасти могут вращаться в обратную сторону. Для опорожнения смесителя корпус его опрокидывают и массу выталкивают с помощью лопастей.

Гранулирование производят путем протирания полученной массы через сито 3 – 5мм (№ 20, 40 и 50) Применяют пробивные сита из нержавеющей стали, латуни или бронзы. Протирание производят с помощью специальных протирочных машин – грануляторов. В вертикальный перфорированный цилиндр насыпают гранулируемую массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей.

Полученные гранулы рассыпают тонким слоем на поддонах и подсушивают иногда на воздухе при комнатной температуре, но чаще при температуре 30 – 40 єC в сушильных шкафах или сушильных помещениях. Остаточная влажность в гранулах не должна превышать 2 %.

После высушивания гранулят не представляет собой равномерной массы и часто содержит комки из слипшихся гранул. Поэтому гранулят повторно поступает в протирочную машину. После этого от гранулята отсеивают образовавшуюся пыль.

Поскольку гранулы, полученные после сухой грануляции, имеют шероховатую поверхность, что затрудняет в дальнейшем их высыпание из загрузочной воронки в процессе таблетирования, а кроме этого, гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам таблет-пресса, что вызывает, помимо нарушения веса, изъяны в таблетках, прибегают к операции «опудривания» гранулята. Эта операция осуществляется свободным нанесением тонко измельченных веществ на поверхность гранул. Путем опудривания в таблетмассу вводят скользящие и разрыхляющие вещества.

В современном фармацевтическом производстве таблетирование осуществляется на специальных прессах – роторных таблеточных машинах (РТМ). Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс – инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов.

Технологический цикл таблетирования на РТМ складывается из ряда последовательных операций: дозирование материала, прессование (образование таблетки), ее выталкивание и сбрасывание. Все перечисленные операции осуществляются автоматически одна за другой при помощи соответствующих исполнительных механизмов.  Для удаления с поверхности таблеток, выходящих из пресса, пылевых фракций применяются обеспыливатели. Таблетки проходят через вращающийся перфорированный барабан и очищаются от пыли, которая отсасывается пылесосом.

Для  изготовления  таблеток  на предприятии  используется  роторный таблет-пресс серии ZP 35 A.  Роторный таблет-пресс серии ZP 35 A является устройством для непрерывного прессования таблеток из гранулированного сырья, оснащенная двумя роторами. Роторный таблет-пресс серии ZP 35 A соответствует стандартам GMP. Контроль за работой удобен, благодаря рациональному расположению панели управления. Используя преобразователь частоты, можно регулировать скорость вращения, обеспечивая удобство работы, стабильность вращения и полную безопасность. При неполадках срабатывает защитное устройство, в случае увеличения давления предусмотрена автоматическая остановка работы. Контроль осуществляются с помощью клавиатуры и экрана. Вращающиеся части загерметизированы в станине пресса в смазочном ящике, полностью отделены от других частей , что позволяет избежать взаимного загрязнения и обеспечить отвод избыточного тепла и повысить износостойкость трущихся деталей. Камера прессовки оборудована специальным пылесосом, обеспечивающим чистоту.

Технические характеристики рторный таблет-пресс серии ZP 35 A:

Количество прессовок:            35

Максимальная сила прессования:    60 кН

Максимальный диаметр прессованной таблетки:

Овальная форма:                   13 мм 17 мм

Максимальная глубина заполнения :                      16 мм

Максимальная толщина таблетки:                         6 мм

Скорость вращения вращающей плоскости:              14-36 оборот / мин

Максимальная  производительность:               150000 таблеток/ час

Мотор:                      4 кВт,

                                 1440 оборот /мин,

                                 380 В / 50 Гц

Размеры:                          980х1240х1890 мм

Вес:                              1850 кг

Готовые таблетки по транспортеру подпадают в упаковочную машину, которая  упаковывает их в бумагу. На предприятии для упаковки  используют   многофункциональный автоматический упаковщик таблеток АУТ-180.   Установка для упаковки таблеток из двух рулонных лент. При  работе  установки  используется  непрерывное  запечатывание таблеток. В установке  применен  цифровой контроль температуры нагрева и скорости упаковки. Включен блок для печати срока годности и номера партии таблеток. Производительность  установки около 1400 упаковок по 10 таблеток в час.  Предусмотрена  возможность  варьирования  количества  таблеток  в  упаковке. 

Технические  параметры  упаковочной  машины  следующие:

Упаковочные материалы: комбинированные фольга/фольга, лам.

                                            бумага/лам.бумага, фольга/пластик,

                                            пластик/пластик

Ширина ленты до: 190 мм

Толщина: 0.03~0.07 мм

Виды упаковки:  таблетки , капсулы , драже

Производительность:  50,000~14,000 таблеток в час

Габаритные размеры:  1200мм x850мм x1500мм

Вес установки:  270 кг.

На  предприятии  для  транспортировки  сухих  сыпучих  веществ  используют  вакуумные  транспортеры,  с  их  помощью  достигается  высота  транспортирования  до 35 метров и по горизонтальный плоскости – 95 метров.

Транспортируемые материалы:  декстроза, ацетилсалициловая кислота, порошок желатина,  крахмал,  аскорбиновая  кислота,  порошок  какао.

Вакуумный наполнитель является вакуумным наполняющим аппаратом, с использованием в качестве источника вакуума пневматического вакуумного насоса. С помощью вакуума наполнители могут подаваться прямо из контейнера в миксер (смеситель), бункер, плоский пресс, паковочное устройство, вибрирующее сито.

Вакуумный наполнитель снабжен автоматическим контролем уровня подаваемого материала. Когда уровень материала выше, чем порция в бункере устройства, поставляющего материал, вакуумный наполнитель прекращает наполнение, но когда уровень материала ниже, вакуумный наполнитель начинает работать автоматически.

Использованная литература

1.                 Яхонтов Л. Н., Глушков Р. Г. Синтетические лекарственные  средства. Под редакцией  д. ф. н. Натрадзе  А. Г. Москва.: Медицина, 1983, 272 с.

2.                 Тринус Ф. Т.  Фармако-терапевтический справочник. К.: Здоровье,  1988. 640 с.

3.                 Дайсон Г. Мей П.  Химия синтетических  лекарственных  веществ. Пер. с англ. Москва, Мир, 1963,   289 с.

4.                 Халецкий  А. М. Фармацевтическая  химия. Ленинград, Медицина,  1968, 707 с.

5.                 Гитис  С. С.,  Глаз  А. И.,  Иванов  А. В.  Практикум  по  органической  химии.  Органический  синтез. М.:  Высшая школа.  1991,  312 с.

6.                 Мелентьева  А. Г.,  Антонова  Л. А.  Фармацевтическая химия. М.: Медицина, 1985,  470 с.

7.                 www.ubf.ru (материалы официального сайта  ЗАО «Уралбиофарм»).

Страницы: 1, 2, 3