— влияние на центральную нервную систему, систему гипофиз — надпочечники, на сердечно-сосудистую систему с созданием общей или избирательной тканевой гипоксии. Сама по себе гипоксия снижает образование пострадиа­ционных окислительных радикалов и радиотоксинов, вос­станавливает тканевый метаболизм. Затем она может привести к высвобождению эндогенных SH-веществ.

Современный исследователи склоняются в пользу биохимических механизмов радиозащиты. Особенно обращает внима­ние  фармакологический аспект взаимодействия радио­протекторов с рецепторами на различных уровнях ор­ганизма.   Возможности защитного действия вещества ограничены количеством воспринимающих рецепторов. Радиозащитное действие серосодержащих веществ, в том числе цистамина и гаммафоса, вероятнее всего, реализу­ется благодаря их взаимодействию с рецепторами радио­чувствительных клеток.

Производные индолилалкиламинов — мексамин и серотонин, вызывающие в тканях организма поствазоконстрикторную гипоксию, связаны с рецепторами сердечно-сосу­дистой системы. Однако известны результаты опытов in vitro и in vivo, которые вызывают сомнения в гипоксической теории защитного действия мексамина и серотонина, в отдельных случаях дополняя ее другими компонен­тами защитного действия. По данным Свердлова и соавторов (1971), мексамин не утрачивал защитного действия у мы­шей в условиях тканевой гипероксии. Клеточный компонент защит­ного действия мексамина обнаружили Богатырев и соавторы (1974) in vitro на облученных клетках костного мозга, полученных от мышей, которым за 15 мин до этого вво­дили защитную дозу мексамина. Не существует точной корреляции между тканевой гипоксией, вызванной мексамином, и его защитным действием. Мексамин вызывает гипоксию в селезенке продолжительностью несколько ча­сов, хотя в более позднее время после введения он уже не обладает радиозащитным действием.

Радиозащитный эффект мексамина нельзя объяснять только его несомненным и значительным гипоксическим действием. Следует согласиться с представлением, что мек­самин реализует свое защитное действие и непосредствен­ным влиянием на обменные процессы в клетках.

Проблема понимания механизма радиозащитного дей­ствия химических веществ тесно связана с выяснением закономерности развития пострадиационных, изменений. Любая существенная информация в этих областях основ­ных радиобиологических исследований уточняет наши представления о механизмах, как радиационного пораже­ния, так и радиозащиты.

            Практическое применение радиопротекторов

Предостерегающий опыт знакомства человечества с пора­жающим действием атомных взрывов в Японии в конце второй мировой войны обязал радиобиологов всего мира постоянно изыскивать возможности снижения риска непосредствен­ных и отдаленных последствий ионизирующего излучения. Большую лепту в радиационный риск вносят различные антропогенные загрязнения.

Современные радиозащитные вещества до сих пор далеко не соответствуют требованиям, которые к ним предъявля­ются. Их действие нельзя по понятным причинам испыты­вать при остром тотальном облучении людей.

Единственным путем обнаружения защитного эффекта у людей является введение исследуемого протектора в предполагаемой эффективной дозе перед локальным облу­чением. При этом следует учитывать, что в действительности локальное облучение не может быть оптимальным для оценки вещества, предназначенного для защиты чело­века преимущественно от тотального облучения. Таким способом ученому Владимирову и соавторам (1971) удалось установить радиозащитное действие цистамина дигидрохлорида, введенного онкологическим боль­ным в дозе 0,8—1,2 г (перорально) за час до начала ло­кального облучения грудной клетки в дозе 2,15 Гр. Дей­ствие оценивали по выходу аберрантных митозов в стадиях анафазы и телофазы в костном мозге грудины, взятом че­рез 24 ч после облучения. Другим критерием защитного действия служит в локально облученном организме коли­чественное исследование хромосомных аберраций в ядрах лимфоцитов периферической крови. Анализу подвергаются митозы в метафазе. В ряде сравнительных опытов Влади­миров и Джаракян (1982) определили возможности этих и других методов по оценке радиозащитного действия преимущественно цистамина при тотальном и локальном облучении экспериментальных животных и человека. На ос­нове обширного экспериментального и клинического мате­риала был сделан вывод, что однократная пероральная доза цистамина дигидрохлорида (1,2 г) обеспечивает чело­веку защиту с ФУД, равным 1,35.

В России цистамин разрешен для клиниче­ского применения при радиотерапии с целью уменьшения нежелательных пострадиационных эффектов. Таблетка содержит 0,4 г действующего вещества. Цистамин вводится по 0,6 г один раз в сутки за час до облучения при количестве лейкоцитов не менее 5000 в 1 мкл крови, лимфоцитов—18—20% и общей дозе 40— 50 Гр (местно). При суммарных дозах 100—120 Гр и коли­честве лейкоцитов 4000 в 1 мкл рекомендуется перораль­ная доза (0,8 г в сутки) перед каждым следующим облу­чением. У чувствительных лиц после приема цистамина могут появиться признаки раздражения пищеварительного аппарата, которые обычно не служат препятствием для продолжения приема препарата. Острые заболевания же­лудочно-кишечного тракта, острая сердечно-сосудистая не­достаточность и нарушения функций печени являются от­носительными противопоказаниями к приему цистамина.

Другим радиопротектором, применяемым у нас в стране, яв­ляется гидрохлорид мексамина. Таблетка содержит 0,05 г препарата. Эта доза рекомендована для однократного перорального приема за 30—40 мин до каждого сеанса луче­вой терапии. При хорошей переноси­мости доза может быть увеличена до 0,1 г. Исключение составляют признаки непереносимости, такие как тошно­та, головокружение и рвота. Нежелательные эффекты устраняются или смягчаются введением кофеина. При продолжающейся непереносимости прием мексамина сле­дует прекратить. Противопоказаниями к приему мексами­на служат выраженный склероз сосудов сердца и мозга, сердечно-сосудистая недостаточность, бронхиальная астма, болезни почек с функциональными нарушениями и бере­менность. Цистамин и мексамин необходимо предохранять от света при хранении.

Использование химических радиопротекторов при ра­диотерапии не получило широкого распространения, по­скольку, по мнению радиологов, нельзя различить защиту здоровых и опухолевых тканей. Защита опухолевых клеток от действия ионизирующего излучения, безусловно, неже­лательна. Цистеамин или АЭТ явно обеспечивают защиту экспериментальных опухолей. Некото­рое различие в защите нормальных и злокачественных тканей не зависит от использованного протектора, а обус­ловлено неодинаковым кровотоком. Здоровые ткани с хо­рошим кровенаполнением будут иметь, несомненно, более высокую концентрацию радиопротектора, нежели область опухоли со значительно ограниченным кровоснабжением.

В США клинические испытания гаммафоса начались в марте 1979 г. Испытания прово­дились параллельно с двумя целями. Прежде всего сле­довало определить однократную максимально переноси­мую дозу гаммафоса в клинических условиях. Затем пред­стояло подобрать схему повторной дозировки гаммафоса на протяжении нескольких недель. Гаммафос ввели 50 больным однократно в нарастающих дозах от 25 до 910 мг/м2, 15 больных получили его по­вторно. До однократной дозы 100 мг/м2 у больных не от­мечалось никаких побочных эффектов. Гаммафос вводили путем медленного вливания в течение 20—50 мин, контро­лируя кровяное давление, пульс, ЭКГ и дыхание. Влива­ние заканчивали за 15—20 мин до начала облучения. Мак­симальная переносимая однократная внутривенная доза была определена в 750 мг/м2. Внутривенно дозу 170 мг/м2 можно повторять 4-кратно в течение недели. Однократное и повторное введение гаммафоса сопровождалось тошно­той и рвотой, понижением кровяного давления, сонли­востью и аллергическими кожными реакциями. В другой группе из 53 больных было установлено, что гаммафос не влияет отрицательно на противоопухолевое действие алкилирующих средств, что в сочетании с резуль­татами экспериментов побуждает к дальнейшему клиниче­скому исследованию свойств гаммафоса.

При индивидуальной защите людей от действия ионизи­рующего излучения вследствие взрыва ядерного оружия внутривенное вливание не может рассматриваться в каче­стве способа применения радиопротектора. Наиболее аде­кватен пероральный способ введения. По данным сотруд­ников отделения медицинской химии Армейского исследо­вательского института им. Уолтера Рида в Вашингтоне, опубликованным в работе Харриса и Филлипса (1971), люди переносят пероральную дозу гаммафоса 140 мг/кг, что  для человека со средней массой тела 70 кг составляет об­щую однократную дозу 9,8 г, которая могла бы прини­маться после растворения в достаточном объеме питьевой воды.

Другую практическую возможность представляет собой внутримышечная инъекция радиопротектора. На основе межвидового сравнения распределения и концентрации гаммафоса в тканях при внутривенном введении Вэшберн и соавторы (1976) предположили, что доза 20 мг/кг может обеспечить защиту человека от тотального облучения с ФУД 1,5. Для человека с массой тела 70 кг однократная парентеральная доза составила бы 1,4 г гаммафоса. Такую дозу можно приготовить в приемлемом для введения объ­еме соответствующего растворителя.

Несмотря на все подающие надежды данные, свиде­тельствующие о хорошем защитном действии гаммафоса в эксперименте и клинике, даже этот препарат не облада­ет идеальными свойствами для использования в радиоте­рапии. По мнению очень многих ученых желательно иметь более эффективное и менее токсичное вещество. Национальный институт исследований рака в США суб­сидирует поиск новых химических радиопротекторов. Его проведение было поручено исследовательскому центру в Филадельфии (Fox Chase Cancer Center). Из 50 до сих пор испытанных веществ около 20 защищали мышей от костномозговой гибели при острой лучевой болезни. Одна­ко ни одно из них по своим свойствам не превосходило гаммафос.

В Японии было испытано радиозащитное вещество 2-меркаптопропионилглицин, который уже с 1963 г. ис­пользуется в клинике как средство детоксикации. Оно вводится людям в дозах 100 и 500 мг перорально или внутривенно. Каких-либо побоч­ных эффектов не отмечается. В опытах на мышах опти­мальная внутрибрюшинная защитная доза составляет 20 мг/кг. От летального действия тотального гамма-облу­чения она защищает с ФУД 1,4. Терапевтический индекс высок, поскольку внутрибрюшинная токсическая доза МПГ у мышей по ЛД50 составляет 1400 мг/кг.

При радиотерапии злокачественных опухолей в тазовой области с суточной дозой облучения 1,5 Гр (5-кратно в течение недели) до суммарной дозы 60 Гр или до общей дозы 40,5 Гр при послеоперационном облучении внутри­венное введение МПГ больным в дозе 250 мг в 20% рас­творе глюкозы за 15—30 мин до каждого облучения ока­зывало благоприятное влияние на количество лейкоцитов в периферической крови и на выход хромосомных аберра­ций.

В случае, если бы удалось получить высокоэффектив­ный радиопротектор, не обладающий побочными токсиче­скими эффектами, его использование в ядерной войне бы­ло бы ограничено продолжительностью защитного дей­ствия, так как трудно с точностью во времени предсказать применение противником ядерного оружия. Существует, однако, случай обоснованного использования радиопротек­торов в рамках самопомощи, а именно: перед вынужден­ным вxoждeниe в зону радиоактивного следа от ядерного взрыва. Здесь возможны и организационные меры, прежде всего рациональное чередование пребывания отдельных лиц в зоне и вне ее, чтобы ограничить суммарную дозу радиации.

Наряду с этим действенная защита людей создается механической (физической) защитой. К ней относится как общая защита в убежищах, подвалах зданий, самих до­мах, в складках местности и за природными преградами, так и частичная физическая защита преимущественно ра­диочувствительных тканей, кроветворного костного мозга и слизистой оболочки пищеварительного аппарата.

В чрезвычайных условиях необходимо помнить об ис­пользовании любой возможности защиты от действия иони­зирующего излучения. Введение химических радиопротекторов представляет собой в настоящее время малоэффек­тивную меру, которую, однако, можно предоставить боль­шому количеству подверженных опасности людей.

В мирных условиях нельзя рекомендовать долговре­менное повторное (например, ежедневное) введение до­ступного радиопротектора цистамина лицам, работающим с ионизирующим излучением, исследователям, медицин­скому персоналу, работникам АЭС и т.п. Риск возник­новения побочных эффектов цистамина, особенно при хро­ническом введении, намного превышает вероятность риска возможного внешнего облучения. Цистамин также не предназначен для защиты людей от действия излучений при загрязнении организма радиоактивными веществами. Цистамин показан к применению у лиц, работающих с источ­никами ионизирующих излучений только в такой явно аварийной ситуации, которая угрожает им однократным облучением в основном всего тела в дозе более 1 Гр. Реко­мендованная однократная защитная доза цистамина со­ставляет 0,8–1,2 г. В случае необходимости можно вво­дить цистамин повторно с 6-часовыми интервалами до общей дозы 30 г.

К клиническому применению цистамина у больных, подвергающихся лучевой терапии, следует подходить ин­дивидуально с учетом их переносимости самой терапии. В наших экспериментах на крупных лабораторных живот­ных комбинация цистамина с метоклопрамидом оказалась пригодной для устранения послецистаминовой рвоты. Эта комбинация рекомендуется и больным для приема внутрь. По экспериментальным данным, гаммафос — более перспек­тивный радиопротектор, чем цистамин. Вопрос об аде­кватности применения доступного радиопротектора цистамина у больных, подвергающихся лучевой терапии,— ре­шит практика.

Радиопротекторы представляют большой интерес как с научной, так и с практической точки зрения.

     Перспективы развития радиопротекторных препаратов.

Подавляющее большинство препаратов относятся к производным аминоэтанола, и лишь небольшая их часть имеет иную химическую природу. Одним из перспективных направлений является создание новых радиобиологических препаратов на основе порфиринов. Одним из таких препаратов является медный комплекс хлорина е – 6 на поливинилпирролидоне. Данный препарат был получен на основе хлорофилла который был экстрагирован из зеленых листьев крапивы двудомной (Urtica dioica). Затем был получен хлорин е – 6, а потом и его медный комплекс. Однако сами порфирины плохо растворимы в воде и поэтому очень плохо проявляют фармакологические свойства. Выходом из этой ситуации стала гидрофилизация медьхлорина е – 6 (с канамицином или стрептомицином) на поливинилпиролидоне. Н. И. Никитиной и Г. П. Потаповым (Сыктывкарский Государственный Университет) была изучена радиобиологическая активность данной группы препаратов в сравнении с радиопротектором – стандартом (цистамин). Животным (мышь) вводили препарат за 30 мин. до облучения (доза облучения 9 Гр). Результаты показали: средняя продолжительность жизни (в сутках) увеличилась в 2 – 2,5 раза, но выживаемость на 30 – е сутки составила от 20 до 80%. Полученные данные говорят о перспективности данных препаратов как радиопротекторных средств (длительного действия) особенно медьхлорин – стрептомицин на поливинилпирролидоне.

Другим перспективным направлением является создание препаратов содержащих пуриновые и пиримидиновые гетероциклы (входят в состав нуклеиновых оснований). Одним из таких ваществ является кофеин. Недавние исследования (опыты на мышах) показали, что кофеин может предохранять животный организм от вредного воздействия ионизирующих излучений. Предполагается, что кофеин связывает свободные радикалы, которые образуются при облучении и повреждают здоровые клетки.

 Кофеин – белые шелковистые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха. Т.пл. 235 - 238°С. На воздухе выветривается, при нагревании возгоняется. Растворимость в холодной воде (1:60), легко растворим в горячей. В этаноле малорастворим.  

Кофеин может оказывать слабое защитное действие против ипритов. Предполагается, что молекула кофеина алкилируется в положение 8 и образующиеся тетраалкилпроизводное выводится из организма.

Новейшие противовирусные препараты (аналоги нуклеозидов) содержат в своем составе пиримидиновые и пуриновые кольца. Производные пурина (см. выше) связывают свободные радикалы, а производные пиримидина (фторурацил и тегафур) замедляют метаболизм макроорганизма. Однако  последние  в основном применяются для лечения последствий лучевых поражений в связи с их стимумулирующим влиянием на процессы кроветворения (лейкопоэз).  

                                          Заключение.

В будущем потребность в радиопротекторах возрастет в связи с освоением космоса, развитием ядерной энергетики и возможной войны с применением ядерного оружия и т. н. «грязных бомб». На сегодняшний день получено более тысячи радиозащитных препаратов и ведутся разработки новых. Новые препараты получают путем совершенствования структуры старых препаратов, а также поиском новых веществ обладающих радиозащитным действием.

С каждым годом все чаще приходится слышать о грядущей энергетической катастрофе из – за снижения запасов нефти на Земле. Поэтому все развитые страны переходят на атомную энергию. АЭС и атомные ТЭЦ экологически чисты и могут несколько десятилетий обеспечивать население энергией на минимальном количестве топлива. Однако в случае аварий они представляют огромную опасность из – за заражения огромных территорий долгоживущими изотопами.

Действие «сегодняшних» препаратов направлено на защиту от кратковременного действия ионизирующих излучений высокой и средней интенсивности. Тогда как новое поколение радиопротекторных препаратов должно обеспечивать защиту при длительном действии инизирующих излучений малой интенсивности.

                                            ЛИТЕРАТУРА:

1. Артамонова В.Г., Шаталов Н.Н. Профессиональные болезни. Учебник. –4-е изд., перераб. и доп. _ М.: Медицина, 1998. –416с., ил.

2. Куна П. Химическая радиозащита. Монография. _ М.: Медицина, 1995. -255с.

3. Ярмоненко С.П. Противолучевая защита организма. _ М.: Атомиздат, 1997. -195с.

4. Романцев Е.Ф. Радиация и химическая защита. (Изд. 3-е, переработ. и доп.). _ М.: Атомиздат, 1996. –248с.

5. Радиация. Дозы, эффекты, риск. (Обзор НКДАР при ООН): Пер. с англ. _ М.: Мир, 2000. –79с., ил.

6. Н.И Никитина и Г.П. Потапов. Синтез и радиобиологические свойства                                                           

    порфиринов. Сыктывкарский Государственный Университет, 2001.

                                                ПРИЛОЖЕНИЕ

                         Методы синтеза некоторых радиопротекторов

1)    Цистеамин:  (СН2)2О + NH3 → HO-CH2-CH2-NH2 + Na2S →                     

                        HS-CH2-CH2-NH2 + 2NaOH

2) Цистамин:  2Br-CH2-CH2-NH2  + Na2S + S (в спирте) →                                             

                     H2N-CH2-CH2-S-S-CH2-CH2-NH2 + 2NaBr                                

                     (Реакцию проводят в токе азота)

3) АЭТ:   (CH2)2S + Br-CN → Br-CH2-CH2-S-CN  + 2NH3 →                                

                 H2N-CH2-CH2-S-C(NH2)=NH +HBr

4) Геммафос:   a)  H3PO4 + H2S → H3SPO3 + H2O     

                                   b)  a + (CH2)2O → HO-CH2-CH2-S-PO3H2

                                   c)  (CH2)2NH + HCN → H2N-CH2-CH2-CN  —‌‘H’→

                                 H2N-CH2-CH2-CH2-NH2

                                   d)‌ c + b → H2N-(CH2)3-NH-(CH2)2-S-PO3H2

5) Цистафос:    (CH2)2NH + H3SPO3 → H2N-CH2-CH2-S-PO3H2

Страницы: 1, 2, 3, 4