|  Противосудорожные препараты |
2.
Этиловый эфир фенилэтилциануксусной кислоты (IV). К
реакционной массе, полученной от предыдущей операции, прибавляют при
перемешивании 12,7 л безводного этилового спирта и через 15-20 минут 6 кг (55
мол) бромистого этила. Смесь в течение часа нагревают до 40° и оставляют при
этой температуре на 2 часа, затем в течение часа поднимают температуру до 60° и
дополнительно выдерживают в течение 1 часа, после чего кипятят 1,5 часа.
Избыток бромистого этила со спиртом отгоняют при 100° в массе в течение 1½-2
часов, остатки спирта отгоняют в вакууме (300-400 мм). Затем массу, охлаждают
до 2025°, прибавляют 8,5 л воды, размешивают до растворения образовавшегося
бромистого натрия и нейтрализуют соляной кислотой (~2-2,5 л) до рН 6,5-7,0.
После отстаивания в течение 8-10 часов верхний слой IV отделяют (9,5 кг),
высушивают в течение 3-4 часов с сульфатом натрия и перегоняют при 12-17 мм.
Основную фракцию собирают при 148-152°. Первую фракцию от нескольких загрузок
дополнительно разгоняют. Всего получают 9:15 кг (84%) IV, n20D
1,4960.
3.
Амид фенилэтилциануксусной кислоты (V). Через
раствор 6 кг (27,6 мол) IV и 12 л безводного (влаги 21%) метанола медленно
пропускают сухой аммиак так, чтобы температура не поднималась выше 20-25° и
давление не превышало 0,5 атм. Всего расходуется около 7-7,5 кг аммиака.
Процесс длится 24 часа. Затем давление снижают до атмосферного и струей воздуха
в течение 2-3 часов удаляют из реакционной массы избыток аммиака. Метиловый
спирт отгоняют (под конец в вакууме). Образовавшуюся кристаллическую массу
фильтруют, отжимают из маточного раствора и направляют на следующую стадию. Из
маточного раствора после отгонки спирта выделяют дополнительное количество V.
Общий выход 5 кг (96%) V, т. пл. от 116,5 до 120°.
4.
Гидрат диамида фенилэтилмалоновой кислоты (VI). Смесь
5 кг (26,6 мол) V и 8,1 кг 92,5-93,5% серной кислоты нагревают 4 часа при
100-105°, затем охлаждают до 40-50° и выливают на 25 кг льда. При температуре
не выше 10° массу перемешивают 5-6 часов. Выделившийся VI отсасывают, промывают
от сульфатов 10% раствором соды, а затем охлажденной водой, сушат при 60°.
Получают 5,4 кг (80,5%) VI, т. пл. 114-118°
5.
5-Фенил-5-этил-4,6-диоксогексагидропиримидин (VII).
а) Конденсация с формамидом. Смесь
8,4 кг формамида и 7,5 кг (31,5 мол) 87% VI нагревают до 190° и через 30 минут
добавляют в течение 45-64 минут еще 8,4 кг формамида, нагретого предварительно
до 90-110°. Температура реакционной массы при этом не должна быть ниже 190°.
Нагревают 6 часов при 200-203°, охлаждают до 100-120° и добавляют 16-17 л воды.
Перемешивают 15-20 минут при 100° и фильтруют. Подобную операцию промывки
повторяют еще 2-3 раза, добавляя каждый раз 10-12 л воды. (Из промывных вод при
стоянии в течение 3-4 дней выкристаллизовывается не вошедший в реакцию VI.)
Осадок VII (5,4 кг) перекристаллизовывают из изопропанола (1:25) с добавкой
угля. Получают 3,3 кг VII. Из спиртового маточного раствора, а также при
экстракции отходов угля нзопропаполом дополнительно получают 0,9 кг VII. Общий
выход VII 4,1 кг (60%).
б)
Конденсация с муравьиной кислотой.
Смесь 2,8 кг (281 мол) 87% муравьиной кислоты и 3,9 кг (170 мол) 89% VI
нагревают 5 часов до 190-205° и оставляют при этой температуре на 30 минут. Во
время нагревания и выдержки из реакционной массы непрерывно отгоняется вода и
часть муравьиной кислоты. Затем приливают постепенно еще 12 кг 87% муравьиной
кислоты при 190-205°, выдерживают 30 минут при 200-205°, охлаждают до 170-180°
и при перемешивании в течение 1,5 часов приливают 6 л воды. Нагревают до
кипения, перемешивают 10-20 минут, VII отфильтровывают и промывают водой.
Получают 2,6 кг VII, который перекристаллизовывают по описанному выше способу.
Выход VII с учетом использования маточников и углей 2,29 кг (61,7%).
Бензиламид b-хлорпропионовой
кислоты
|
|
C10H12ClNO
|
M. в. 197,67
|
Синонимы:
бекламид, хибикон
Белый
или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок или блестящие листочки,
горького вкуса, слабого запаха, растворим в спирте, хлороформе, трудно
растворим в этилацетате, эфире, почти не растворим в воде, т. пл. 90-94° (в
пределах 2°).
Хлоракон
оказывает противосудорожное действие. Применяется для лечения эпилепсии,
главным образом при больших судорожных припадках и при психомоторном
возбуждении.
1.
Бензиламид b-хлорпропионовой кислоты (III).
К смеси 4,2 кг (39,2 мол) бензиламина (1), 40 л воды и 20 л
бензола прибавляют 2,11 кг (50 мол) 95% едкого натра, реакционную массу
охлаждают до 7-8° и приливают в течение 5 часов 6 кг (45,7 мол) 97% П, не
допуская повышения температуры более чем до 7-8°. Отбирают пробу на конец
реакции. Пробу отфильтровывают от осадка, в бензольный слой добавляют II, если
при этом осадок не выпадает, - реакция закончена. В противном случае продолжают
прибавлять II. После добавления II рН среды должен быть в бензольном слое 7,0,
в водном слое - 6,0. Если рН отклоняется в ту или другую сторону, его доводят
до нужного значения слабыми растворами соляной кислоты или щелочи. После этого
реакционную массу выдерживают 2 часа при 10-12°. Осадок III
отфильтровывают, промывают водой (3х6 л) и перекристаллизовывают из 10 л
изопропилового спирта с добавкой 0,3 кг угля. Получают 5,546 кг (71,6%) III.
N-Фенилэтил-b-хлорпропионамид
|
|
C11H14ClNO
|
M. в. 211,7
|
Белые
блестящие иголочки горького вкуса, слабого специфического запаха, хорошо
растворимые в спирте, бензоле, хлороформе, этилацетате, эфире, практически не
растворимые в воде, т. пл. 60-64°.
Фенакон
- оригинальный отечественный препарат, оказывает выраженное противосудорожное действие.
Применяется для лечения эпилепсии.
Синтез
фенакона (III) заключается в ацилировании b-фенилэтиламина
(I) хлорангидридом b-хлорпропионовой кислоты (II).
N-Фенилэтил-b-хлорпропионамид
(III). В охлажденный до 5° раствор 0,9 кг (7,44 мол) I
в 2 кг хлористого метилена прибавляют раствор 0,3 кг (7,5 мол) едкого натра в
2,5 л воды. При перемешивании и температуре не выше 10° добавляют 0,956 кг
(7,52 мол) II. К концу прибавления рН среды должен быть 7,5-8,0. После
дополнительного перемешивания в течение 40-60 минут от реакционной массы
отделяют нижний слой, промывают его водой до нейтральной реакции и отгоняют
хлористый метилен. Остаток перекристаллизовывают из 2 л 70% спирта. Получают
1,22 кг (77,6%) III, т. пл. 60-62°. От спиртового
маточного раствора отгоняют спирт, остаток перекристаллизовывают с 18 г угля из
70% спирт Получают дополнительно 0,18 кг III. Таким образом, общий выход III
соствляет 1,4 кг (89%).
1-Бензоил-5-этил-5-фенилбарбитуровая
кислота
|
C19H16N2O4
|
M.
в. 336,34
|
Описание.
Белый кристаллический порошок горького вкуса.
Растворимость.
Очень мало растворим в воде, легко растворим в хлороформе, растворим в эфире,
трудно растворим в 95% спирте.
Подлинность.
0,1 г препарата растворяют в 2 мл спирта при нагревании
на водяной бане, прибавляют 1 каплю раствора хлорида кальция, 2 капли раствора
нитрата кобальта и 1 каплю раствора едкого натра; появляется сине-фиолетовое
окрашивание.
К
0,2 г препарата прибавляют 10 капель 1% раствора едкого натра. 0,2 мл
раствора гидрокарбоната и карбоната калия, 0,1 мл раствора сульфата меди
и тщательно перемешивают; появляется серо-голубое окрашивание.
Температура
плавления 134-137°.
Хлориды.
0,1 г препарата взбалтывают с 25 мл воды в
течение 2-3 минут и фильтруют. 5 мл фильтрата, разведенные водой до 10 мл,
должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,01% в препарате).
Сульфаты.
10 мл того же фильтрата должны выдерживать испытание на
сульфаты (не более 0,025% в препарате).
Органические
примеси. 0,3 г препарата растворяют
в 5 мл концентрированной серной кислоты. Полученный раствор должен быть
бесцветным.
Сульфатная
зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г
препарата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые
металлы (не более 0,001% в препарате).
Количественное
определение. Около 0,2 г препарата (точная навеска)
растворяют в 10 мл диметилформамида, предварительно нейтрализованного по
тимоловому синему в диметилформамиде, и титруют с тем же индикатором из
полумикробюретки 0,1 н. раствором едкого натра в смеси метилового спирта и
бензола до появления синего окрашивания.
1
мл 0,1 н. раствора едкого натра соответствует 0,03363 г C19H16N2O4,
которого в препарате должно быть не менее 99,0%.
Хранение.
Список Б. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Высшая
разовая доза внутрь 0,3 г.
Высшая
суточная доза внутрь 1,0 г.
(Luminalum Люминал)
б-Этил-5-фенилбарбитуровая
кислота
|
C12H12N2O3
|
M.
в. 232,24
|
Описание.
Белый кристаллический порошок без запаха, слабо горького вкуса.
Растворимость.
Очень мало растворим в холодной воде, трудно растворим в кипящей воде и
хлороформе, легко растворим в 95% спирте и в растворах щелочей, растворим в
эфире.
Подлинность.
Препарат дает первую реакцию подлинности, указанную в статье «Barbitalum».
0,1
г препарата взбалтывают с 1 мл 1% раствора едкого натра в течение
1-2 минут, прибавляют 0,2 мл раствора гидрокарбоната и карбоната калия и
0,1 мл раствора сульфата меди; мгновенно появляется осадок
бледно-сиреневого цвета, не изменяющийся при стоянии.
Температура
плавления 174-178°.
Прозрачность
и цветность раствора. 0,25 г
препарата растворяют в 5 мл 10% раствора безводного карбоната натрия.
Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным.
Хлориды.
0,5 г препарата кипятят в течение 1 минуты с 25 мл
воды,. охлаждают и фильтруют. 5 мл фильтрата, разведенные водой до 10 мл,
должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,02% в препарате).
Сульфаты.
10 мл того же фильтрата должны выдерживать испытание на
сульфаты (не более 0,05% в препарате).
Фенилбарбитуровая
кислота. 5 мл того же фильтрата
должны окрашиваться в красновато-оранжевый цвет при прибавлении 1 капли
раствора метилового красного.
Органические
примеси. 0,3 г препарата растворяют
в 5 мл концентрированной серной кислоты. Окраска полученного раствора не
должна быть интенсивнее эталона № 5а или № 5в.
Сульфатная
зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г
препарата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые
металлы (не более 0,001% в препарате).
Количественное
определение. Около 0,2 г препарата (точная навеска)
растворяют в 10 мл диметилформамида, предварительно нейтрализованного по
тимоловому синему в диметилформамиде, и титруют с тем же индикатором из
полумикробюретки 0,1 н. раствором едкого натра в смеси метилового спирта и
бензола до синего окрашивания.
1
мл 0,1 н. раствора едкого натра соответствует 0,02322 г C12H12N2O3
которого в препарате должно быть не менее 99,0% и не более
101,0%.
Хранение.
Список Б. В хорошо укупоренных банках оранжевого стекла.
Высшая
разовая доза внутрь 0,2 г.
Высшая
суточная доза внутрь 0,5 г.
Trimethadionum
3,5,5-Триметилоксазолидиндион-2,4
|
C6H9NO3
|
М. в. 143,14
|
Описание.
Белый кристаллический порошок со слабым своеобразным запахом и холодящим
горьковатым вкусом.
Растворимость.
Растворим в воде, легко растворим в 95% спирте, эфире, хлороформе и бензоле.
Подлинность.
0,1 г препарата кипятят с 3-5 мл раствора едкого
натра; выделяется метиламин, обнаруживаемый по запаху и по посинению влажной
красной лакмусовой бумаги.
К
5 мл раствора препарата (1 : 50) прибавляют 2 мл баритовой воды;
образуется белый осадок.
Температура
плавления 45-47° (мелкоизмельченный
препарат предварительно сушат над концентрированной серной кислотой в течение 24
часов).
Хлориды.
2 г препарата взбалтывают с 20 мл воды и
фильтруют. 5 мл полученного фильтрата, разведенные водой до 10 мл,
должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,004% в препарате).
Сульфаты.
10 мл того же фильтрата должны выдерживать испытание на
сульфаты (не более 0,01% в препарате).
Сульфатная
зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г
препарата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые
металлы (не более 0,001% в препарате).
Количественное
определение. Около 1 г препарата (точная навеска)
растворяют в 10 мл 95% спирта, прибавляют из бюретки 30 мл 0,5 н.
раствора едкого натра, перемешивают и через 15 минут титруют 0,5 н. раствором
соляной кислоты (индикатор - тимоловый синий).
Параллельно
проводят контрольный опыт.
1
мл 0,5 н. раствора едкого натра соответствует 0,07157 г C6H9NO3
которого в препарате должно быть не менее 99,0%.
Хранение.
Список Б. В хорошо укупоренной таре.
Высшая
разовая доза внутрь 0,4 г.
Высшая
суточная доза внутрь 1,2 г.
|
№
п/п
|
Структурная формула
|
Название,
синонимы
|
Систематическое
название
|
Методы
получения
|
Методы
анализа
|
Разное
|
|
|
|
1.
|
|
Фенобарбатал
(Phenobarbitalum)
Синонимы:
Люминал,
Adonal, Aephenal, Barbenyl, Barbanal, Barbiphen, Dormiral, Epanal, Femenal,
Fenobarbital, Gerdenal, Hypnotal, Lepinal, Luminal, Mephabarbital,
|
5-Этил-5-фенил-барбитуровая
кислота
|
-
|
-
|
-
|
|
2.
|
|
Бензонал
(Benzonalum)
Синонимы:
Benzobarbitalum, Benzobarbital
|
1-Бензоил-5-этил-5-фенил-барбитуровая
кислота
|
-
|
-
|
-
|
|
3.
|
Страницы: 1, 2, 3, 4
|
|
© 2009 Все права защищены.
Наверх