Спектр заболеваний слизистой кишечника, протекающих с поражением секретирующих желез, весьма обширен. А. В. Фролькис весь комплекс тонкокишечных расстройств, все его интестиналъные и экстраинтестинальные проявления, предлагает обозначать термином "энтеральная недостаточность". Тех, кого интересуют вопросы патологии тонкой кишки, мы отсылаем к монографии автора с аналогичным названием. В рамках данного издания скажем только, что практически вся патология кишечника нуждается в той или иной степени в заместительной терапии ферментами.

3. Показания к заместительной терапии ферментами. Oсложнения.

Показаниям для заместительной ферментной терапии являются заболевания, протекающие с полной или частичной недостаточностью поджелудочной железы и желез кишечника (Табл.1.)

Представления о возможном снижении функциональной активности поджелудочной железы при длительном приеме энзимных препаратов, иногда распространенные как среди пациентов, так и среди врачей, не имеют под собой никакой научной основы и потому выдерживают критики. Напротив, преждевременное прекращение препарата может устранить достигнутый терапевтический эффект, поэтому симптомы болезни возобновляются.

Другая возможная ошибка, подстерегающая интерниста, назначающего заместительную терапию ферментами, заключается в выборе дозы препарата. В самом общем виде рекомендацию относительно дозировки энзимов можно сформулировать следующим образом: доза препарата должна выбираться строго индивидуально, сообразно степени зкзокринной недостаточности пищеварительного тракта у конкретного больного под контролем клинических и параклинических признаков. И, тем не менее, рекомендуемая средняя доза назначается из расчета 8000-10000 FIP.u. липазы/кг массы тела (об активности ферментов в препаратах см. ниже).

Длительное применение заместительной терапии ферментами, особенно в высоких дозах в ряде случаев может приводить к осложнениям. Наиболее серьезным является стриктура толстой кишки. Причина развития стриктуры заключается в длительном использовании высокоактивных средств с содержанием липазы свыше 20000 FEP.u. При этом избыток ферментов неблагоприятным образом воздействует на слизистую толстого кишечника, приводя к стойким морфологическим изменениям. Справедливости ради следует сказать, что современное поколение ферментов типа Креон лишено данного осложнения.

Другим осложнением, также связанным с высокой дозой ферментов, является развитие гиперурикоземии и в связи с этим проявления артроиатии. Данное осложнение также не отмечается при назначении новейшей генерации ферментных препаратов.

4. Объекты исследования

История заместительной энзимной терапии официнальными препаратами началась с применения экстракта поджелудочной железы (панкреатина) в виде порошка. При этом сразу обнаружились недостатки, низкая эффективность вследствие инактивации энзимов кислым желудочным соком, необходимость использования высоких доз, органолептические свойства и др Е. di Magno и соавт. (1977) установили, что при приеме панкреатина только 22% трипсина и 8% липазы достигают тощей кишки в активной форме, необходимой для обработки химуса.

Следующим поколением панкреатических ферментов явились препараты, в которых действующее начало было покрыто системой оболочек (Панзинорм, Фестал, Дигестал и др). Однако их применение также вскоре обнаружило вышеуказанные недостатки и, кроме того, в каждой таблетке или драже появился балласт, что привело к значительному увеличению объема таблетки (более 3 мм) и к существенному ограничению для использования данных средств в педиатрической практике поскольку обломки таблетки травмировали слизистую, а основная часть препарата - ферменты - инактивировались желудочным содержимым. Инактивация панкреатических ферментов кислым желудочным соком привела к необходимости одновременного назначения антисекреторных препаратов - Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов, ингибиторов протоновой помпы и других антацидов.

В последующей генерации энзимных средств эти недостатки удалось преодолеть путем резкого уменьшения объема таблетки (в среднем от 1,2 до 2,0 мм), повышения кислотоустойчивости за счет покрытия действующего начала тонкими полимерными пленками. Первым препаратом данной генерации стал предложенная в середине 70-х годов Панкреаза. Позднее появились Кreon, Prolipase, Cotazym, Ultrasa, Protilase, Панцитрат и др. При этом были на рынок были предложены вариации данных препаратов с различной активностью - от 4000 до 40000 FIP u. липазы. Учитывая достаточно большой ассортимент энзимных препаратов, поставляемых различными фирмами врачу необходимо ориентироваться в оценке активности, выражаемой в европейских и североамериканских единицах. В табл. 2. представлены такие единицы и соотношение между ними.

Обилие препаратов подвигнуло многих исследователей на сравнительные исследования в клинике. Так, M. Otte et al. (1987) сравнивая 14 препаратов пришли к выводу, что лишь 3 из них сохраняют высокую активность в течение 120 минут инкубации при рН 6,6. При этом наиболее предпочтительным средством оказался Кreon. Сопоставление активности Кreon и Prolipase показало преимущества первого: более высокий процент высвобождения липазы при инкубации при рН 5,6 (85,9 и 14,4%); более высокий коэффициент всасывания жира (89,98 и 88,95%) и коэффициент всасывания азота (86,09 и 84,75%).

Кreon является микросферической формой панкреатина из поджелудочной железы свиньи, оптимально сбалансированный по составу липазы, амилазы и протеаз. Микросферы Кreon имеют защитное кислотоустойчивое покрытие, устойчивое к агрессии желудочного сока и заключены в желатиновую капсулу.

Все это позволило добиться создания высокой дозы ферментов вследствие равномерного распределения энзимов в двенадцатиперстной и тонкой кишке и растворения полимерной пленки только в оптимуме рН >5,5. Таким образом, удалось соблюсти стандартные требования, предъявляемые к фармакологическим препаратам, включающие:

v        нетоксичность,

v        хорошую переносимость,

v        отсутствие существенных побочных эффектов,

v        оптимум действия в интервале рН 5-7,

v        устойчивость к действию соляной кислоты, пепсинов и других протеаз,

v        содержание достаточного количества активных пищеварительных ферментов, oбеспечивающих расщепление нутриентов,

v        сроки хранения препаратов.

Вместе с тем это позволило использовать данные средства, как у взрослых, так и у детей любой возрастной группы.

При лечении Креоном сохраняется трофическая функция холецистокинина. Как удалось установить, протеиназы Pseudomonas aeruginosa не оказывают ингибирующего действием на ферменты Креона, а применение данного средства существенно не влияет ни на уровень ингибиторов протеаз (α1-ингибитор протеаз и α2-макроглобулин), ни на прирост специфических антител в крови с негативным эффектом для пациентов.

Как указывалось выше Кгеоn лишен такого осложнения, как стриктура толстой кишки. Кроме того, назначение Креона повышает уровень жирорастворимых витаминов в организме.

Помимо гидролитического действия (и благодаря нему) панкреатические ферменты могут купировать болевой синдром, что иллюстрирует рис. 1. Следует указать, что назначение экстрактов панкреатических энзимов необходимо проводить строго индивидуально и доза препарата должна соответствовать степени внешнесекреторной недостаточности железы в отличие от традиционных средневозрастных доз.

Клинический опыт применения Креона обнаружил его аналгезирующее действие, частично за счет того, что панкреатические экстракты активируют опиоидные пептиды, частично за счет способности трипсина снижать уровень холецистокинина в плазме крови.

В последнее время специалистами компании SOLVAY PHARMA созданы новые современные формы ферментных препаратов поджелудочной железы, содержащие минимикросферы (Креон 10000 и Креон 25000), которые считаются препаратами первого выбора в ферментной терапии. При новом процессе производства стало возможным значительно уменьшить размер желатиновой капсулы. Так, размер капсулы препарата Креон 10000, содержащей минимикросферы, в два раза меньше размера капсулы Креон, которая содержит микросферы. Новые формы препарата Креон 10000 и Креон 25000 отвечают всем требованиям, предъявляемым к современному ферментному препарату.

Состав ферментов в физиологической пропорции. Креон 10000 содержит 150 мг панкреатина, что соответствует 8 000 М.ед амилазы, 10 000 М.ед липазы и 600 М.ед протеаз. Креон 25000 содержит 300 мг панкреатина, что соответствует 18 000 М.ед амилазы, 25 000 М.ед липазы и 10 000 М.ед протеаз.

Кислотоустойчивость

Обеспечивается в препаратах Креон 10000 и Креон 25000 благодаря наличию очень эффективной кислотоустойчивой и растворимой в кишечнике оболочки, покрывающей минимикросферы.

Равномерное перемешивание с пищей и одновременный пассаж ее через привратник в двенадцатиперстную кишку. Благодаря новой технологии удалось уменьшить размеры минимикросфер до диаметра 1,0-1,2 мм, что позволило значительно увеличить площадь соприкосновения ферментов с пищевым химусом и, следовательно, повысить эффективность Креона на 25%, а также добиться 100% высвобождения ферментов в двенадцатиперстной кишке Креон назначается врачами чаще, чем его аналоги и, следовательно, его действие является наиболее документированным.

Панкреатическая липаза (липаза поджелудочной железы, англ. pancreatic lipase) (КФ 3.1.1.3) —- пищеварительный фермент, относящийся к классу липаз. По действию на липиды панкреатическая липаза похожа на печёночную липазу крови.

Синтез и роль.

Панкреатическая липаза синтезируется в поджелудочной железе и выделяется в просвет двенадцатипёрстной кишки и в тонкий кишечник, где расщепляет жиры пищи —- триглицериды — на глицерин и высшие жирные кислоты. Таким образом, эта липаза является важнейшим ферментом в процессе переваривания жиров. Панкреатическая липаза гидролизует молекулы жиров, поступающие с пищей. При заболеваниях поджелудочной железы активность липазы значительно повышается, и липаза в большом количестве начинает выделяться в кровь. Понижение уровня липазы может происходить при онкологических заболеваниях, кроме рака поджелудочной железы, и при неправильном питании (избытке триглицеридов в пище).

Липаза – фермент, синтезируемый многими органами и тканями для расщепления нейтральных жиров – триглицеридов. Особое значение в диагностике имеет липаза, вырабатываемая поджелудочной железой – панкреатическая липаза. В активной форме липаза выделяется в двенадцатиперстную кишку и тонкий кишечник, где расщепляет жиры пищи - триглицериды на глицерин и высшие жирные кислоты. При заболеваниях поджелудочной железы активность липазы значительно повышается, и липаза в большом количестве начинает выделяться в кровь.

Норма липазы для взрослых - 0 до 190 Ед/мл.

При остром панкреатите уровень липазы в крови увеличивается через несколько часов после острого приступа до 200 раз.

Определение липазы составляет основу диагностики панкреатита одновременно с анализом уровня а-амилазы в крови.

Повышение уровня липазы может означать следующие заболевания:

v        панкреатит, опухоли, кисты поджелудочной железы

v        хронические заболевания желчного пузыря, желчная колика

v        инфаркт, непроходимость кишечника, перитонит

v        костные переломы, ранения мягких тканей

v        рак молочной железы

v        почечная недостаточность

v        заболевания, сопровождающиеся нарушением обмена веществ, а особенно липидов – ожирение, сахарный диабет, подагра

v        эпидемический паротит.

Повышение липазы в крови может быть следствием приема некоторых медицинских препаратов (барбитуратов и других).

Понижение уровня липазы может происходить при онкологических заболеваниях, кроме рака поджелудочной железы и при неправильном питании (избытке триглицеридов).

Оптимум действия большинства липаз лежит в области рН 7-9

Липаза панкреатическая (*246600, КФ 3.1.1.3, 10q26.1, ген PNLIP, ) гидролизует в кишечнике триглицериды. Ингибитор — соли жёлчных кислот, панкреатическая колипаза (*120105, 6pter–p21.1, ген CLPS) предупреждает этот эффект. Недостаточность фермента клинически проявляется мальабсорбцией длинноцепочечных жирных кислот

5. Методы исследования

Муковисцидоз представляет собой системное мультиорганное заболевание наследственного характера, имеющее в своей основе поражение экзокринных желез организма. В настоящее время из более 250 описанных наследственных болезней обмена веществ в европеоидной популяции чаще всего встречается муковисцидоз у 1 из 2000-2500 новорожденных.

Муковисцидоз - полиморфное по клинике (выраженности, степени тяжести и др.) заболевания, т.е. дефект предопределен еще до рождения ребенка. Однако нам удалось установить, что далеко не у всех заболевание начиналось с рождения, у многих больных клиническая картина претерпела определенную эволюцию в виде трансформации клинических форм болезни, изменения степени тяжести. Следовательно, кроме генетических факторов на течение болезни оказывает влияние совокупность факторов среды На основании этих рассуждений можно построить гипотетическую формулу, иллюстрирующую соотношение генетических и экологических факторов:

Фм = Σ(НMi + СMi) - Σ(HNj + CNj), где Фм - фенотип по признаку муковисцидоза; НMi - наследственные факторы муковисцидоза; СMi - средовые неблагоприятные факторы (диета, пневмония, инфекция и т.д.); HNj - наследственные благоприятные факторы, CNj - средовые благоприятные факторы (диета, лечение, диспансеризация и т.д.).

Из данной модели следует, что если Σ(НMi + СMi) > Σ(HNj + CNj), то проявление заболевания налицо, а если в данном уравнении поставить знак = или <, то больные будут фенотипически если и не здоровы, то по крайней мере иметь легкое течение заболевания. Этой формулой, кстати, можно объяснить и клинический полиморфизм муковисцидоза. С практической точки зрения для врача важно решать вопросы уменьшения факторов CMi и усиления факторов СMi. А в настоящее время появилась стратегическая возможность уменьшить давление фактора НMi за счет молекулярно-генетических методов и пренатальной диагностики.

Суммарное нарушение деятельности ионных каналов мембран клеток экзокринных органов приводит к изменению реабсорбции натрия и хлора, что в свою очередь способствует снижению объема водного компонента секрета желез и, как следствие, диспории - затруднению оттока и застою секретов экзокринных желез в выводных протоках, которая напрямую связана с нарушением реологии.

Нарушение переваривающей функции желудочно-кишечного тракта при муковисцидозе определяют целый комплекс отклонений ряда систем и функций: витаминную недостаточность, повреждение систем гомеостаза, кроветворной и др. Вместе с нарушением расщепления и всасывания жиров снижается усвоение жирорастворимых витаминов.

Основной дефект муковисцидоза вызывает различные, порой весьма значительные изменения в деятельности желудочно-кишечного тракта у больных, поскольку данная система является средоточием экзокринной ткани. Достаточно назвать такие железы и органы, как слюнные и поджелудочная железы, желудок и печень, слизистая толстого и тонкого кишечника. Данная система представляет собой анатомическое и функциональное единство, подчиненное единой цели - обеспечению утилизации пищевых веществ и регуляции гомеостаза.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5